Sayfa 1 / 26
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak
belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları
TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl
raporlanır?
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ALLOPRE 5 g infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz
Steril, Sitotoksik
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir flakon 5 g treosulfan içerir.
Sulandırıldıktan sonra 1 mL çözelti 50 mg treosulfan içerir.
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için toz
Beyaz, kristalimsi topak veya toz.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ALLOPRE, aktif tedavi seçeneklerini tüketmiş relaps veya metastatik epitelyal over kanser
hastalarında endikedir.
Erişkinlerin ve 1 aydan büyük pediatrik hastaların malign ve non-malign hastalıklarında
allojenik kök hücre nakli öncesi fludarabin ile kombine olarak hazırlık rejiminde kullanımı
endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Over kanseri
Monoterapi olarak kullanıldığında treosulfanın dozajı 5-8 g/m²’dir.
Daha önce miyelosupresif ajanlarla tedavi veya radyoterapi ve azalmış performans durumu
gibi risk faktörlerinin mevcut olduğu hastalarda doz 6 g/m²’ye veya daha düşük bir doza
indirilmelidir.
Tedavi 3-4 haftada bir tekrarlanmalıdır.
Sisplatin ile kombinasyonda treosulfan 5 g/m² dozunda uygulanmalı ve tedavi kürleri 3-4
haftada bir tekrarlanmalıdır.
Sayfa 2 / 26
Tedavi süresi
Genellikle treosulfan ile 6 tedavi kürü verilmektedir.
Progresif hastalık durumunda ve/veya tolere edilemeyen advers olayların varlığında tedavi
durdurulmalıdır.
Doz değişikliği
Eğer treosulfan uygulandıktan sonra beyaz kan hücre sayısı 1.000/μl’nin altına düşerse
ve/veya trombosit sayısı 25.000/μl’nin altına düşerse sonraki doz 1 g/m² azaltılmalıdır.
Üç hafta sonra beyaz kan hücre sayısı 3.500/μl’den az ise veya trombosit sayısı
100.000/μl’den düşükse tedavi verilmemelidir. Bir hafta sonra kan sayımı tekrarlanmalıdır ve
hematolojik parametreler tatminkar ise tedavi yeniden başlatılabilir.
Eğer bundan sonra değerlerde hala bir değişiklik olmazsa treosulfan dozu monoterapi
durumunda 6 g/m²’ye ve sisplatin ile kombinasyonda 3 g/m²’ye düşürülmelidir.
Eğer tedavi sırasında beyaz kan hücre sayısı 3.500/μl’nin altına düşmezse ve/veya trombosit
sayısı 100.000/μl’nin altına inmezse, sonraki tedavi küründe doz 1 g/m² arttırılabilir.
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Treosulfan, hazırlayıcı tedavi ve takiben allojenik HKHT (hematopoetik kök hücre
transplantasyonu) konusunda deneyimli bir hekim gözetiminde uygulanmalıdır.
Malign hastalığı olan yetişkinler
Treosulfan, fludarabin ile kombinasyon halinde verilir.
Tavsiye edilen uygulama dozu ve planı şöyledir:
• Treosulfan günde 10 g/m² vücut yüzey alanı (VYA) kök hücre infüzyonundan (0. gün) önce
peşpeşe üç gün (-4, -3, -2. günler) iki saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam
treosulfan dozu 30 g/m²’dir;
• Fludarabin günde 30 mg/m² VYA kök hücre infüzyonundan (0. gün) önce peşpeşe beş gün
(-6, -5, -4, -3, -2. günler) 0,5 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam fludarabin
dozu 150 mg/m²’dir;
• Treosulfan -4, -3, -2. günlerde fludarabinden önce uygulanmalıdır (FT10 rejimi).
Non-malign hastalığı olan yetişkinler
Treosulfan, tiyotepa ile birlikte veya tiyotepa olmadan, fludarabin ile kombine verilir.
Önerilen doz ve uygulama takvimi şöyledir:
• Treosulfan günde 14 g/m² vücut yüzey alanı (VYA) kök hücre infüzyonundan (0. gün) önce
peşpeşe üç gün (-6, -5, -4. günler) iki saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam
treosulfan dozu 42 g/m²’dir;
• Fludarabin günde 30 mg/m² VYA kök hücre infüzyonundan (0. gün) önce peşpeşe beş gün
(-7, -6, -5, -4, -3. günler) 0,5 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam fludarabin
dozu 150 mg/m²’dir;
Sayfa 3 / 26
• Treosulfan -6, -5, -4. günlerde fludarabinden önce uygulanmalıdır (FT14 rejimi).
• Tiyotepa 5 mg/kg, günde iki kez, kök hücre infüzyonundan (0. gün) önce -2. günde 2-4 saat
boyunca iki intravenöz infüzyon olarak verilir.
Uygulama şekli:
Over kanseri
Treosulfan 15-30 dakika boyunca intravenöz infüzyonla uygulanmalıdır.
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Treosulfan iki saatlik infüzyon şeklinde intravenöz kullanım içindir.
Tıbbi ürün hazırlanmadan veya uygulanmadan önce alınması gereken önlemler
Uygulanmadan önce tıbbi ürünün sulandırılmasına ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.
Treosulfanı hazırlarken ve uygularken ürüne solunum yoluyla maruz kalım, ciltle teması veya
muköz membranlarla temasından kaçınılmalıdır. Hamile personelin sitotoksik ürünlerle
teması önlenmelidir.
Ekstravazasyonu önlemek için intravenöz uygulama güvenli bir teknik kullanılarak
yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Over kanseri
Yaşlı hastalar ve böbrek hastalığı olan hastalar:
Treosulfan böbrekler yoluyla atılır. Yaşlı hastalarda ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan
hastalarda kan sayımları dikkatle izlenmeli ve doz uygun şekilde ayarlanmalıdır.
Pediatrik popülasyon:
Treosulfan’ın over kanserinde çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Geriatrik popülasyon:
Yaşlı popülasyonun herhangi bir alt grubunda doz ayarlaması gerekli değildir.
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Hafif veya orta derecede fonksiyon bozukluğu için doz ayarlaması gerekmez ancak treosulfan
ağır fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Pediatrik popülasyon
Treosulfan, tiyotepa ile birlikte (yoğunlaştırılmış rejim; FT10-14TT rejimi) veya tiyotepa
olmaksızın (FT10-14 rejimi), fludarabin ile kombinasyon halinde uygulanır.
Önerilen doz ve uygulama takvimi şöyledir:
Sayfa 4 / 26
• Treosulfan günde 10-14 g/m² vücut yüzey alanı (VYA) kök hücre infüzyonundan (0. gün)
önce peşpeşe üç gün (-6, -5, -4. günler) iki saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir.
Toplam treosulfan dozu 30-42 g/m²’dir;
Treosulfan dozu hastanın VYA’sına göre aşağıda belirtilen şekilde ayarlanmalıdır (bkz.
Bölüm 5.2):
Vücut yüzey alanı (m²) Treosulfan dozu (g/m²)
≤ 0,4 10,0
> 0,4 – 0,9 12,0
≥ 0,9 14,0
• Fludarabin günde 30 mg/m² VYA kök hücre infüzyonundan (0. gün) önce peşpeşe beş gün
(-7, -6, -5, -4, -3. günler) 0,5 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam fludarabin
dozu 150 mg/m²’dir;
• Treosulfan fludarabinden önce uygulanmalıdır;
• Tiyotepa (yoğunlaştırılmış rejim günde iki kez 5 mg/kg), kök hücre infüzyonundan (0. gün)
önce -2. günde 2-4 saat boyunca iki intravenöz infüzyon olarak verilir.
1 aylıktan küçük çocuklarda treosulfanın etkinliği ve güvenliliği henüz belirlenmemiştir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye aşırı duyarlılık.
Şiddetli ve devam eden kemik iliği depresyonu
Emzirme
Kontrol altında olmayan aktif enfeksiyon hastalığı
Şiddetli eş zamanlı kalp, akciğer, karaciğer ve böbrek hastalığı
Fanconi anemisi ve diğer DNA kırığı onarım bozuklukları
Hamilelik (bkz. Bölüm 4.6)
Canlı aşı uygulanması
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Over kanseri
Enfeksiyon riski
Enfeksiyonların (mikotik, viral, bakteriyel) riski artar.
Hematolojik etkiler ve kan sayımı takibi
Treosulfanın doz sınırlayıcı yan etkisi, genellikle geri dönüşlü olan miyelosupresyondur.
Miyelosupresyon lökositlerde ve trombositlerde düşüş ve hemoglobinde azalma ile kendini
gösterir. Lökositler ve trombositler genellikle 28 gün sonra başlangıç düzeylerine geri döner.
Kemik iliği fonksiyonunun inhibisyonu kümülatif olduğundan, kan sayımı üçüncü tedavi
küründen itibaren daha kısa aralıklarla takip edilmelidir.
Treosulfan kemik iliği fonksiyonunu baskılayan diğer tedavi formlarıyla (örn., radyoterapi)
kombine kullanılırsa bu özellikle önemlidir.
Sayfa 5 / 26
Malignite riski
Oral treosulfan dozlarıyla uzun dönemli tedavi sırasında sekiz hastada (553 hastanın %1,4’ü)
akut non-lenfositik lösemi gelişmiştir. Risk treosulfanın kümülatif dozuna bağlı olarak
değişmiştir. İlave olarak miyelom, miyeloproliferatif bozukluk ve miyelodisplastik
sendromun tekil vakaları raporlanmıştır.
Kardiyak toksisite
Bir kardiyomiyopati vakasının treosulfan ile ilişkili olduğu tamamen dışlanamamaktadır.
Pulmoner toksisite
Eğer alerjik alveolit veya pulmoner fibroz gelişirse treosulfan kalıcı olarak kesilmelidir.
Sistit riski
Muhtemel hemorajik sistit gelişimi nedeniyle hastalara intravenöz infüzyondan sonra 24 saate
kadar daha fazla sıvı tüketmeleri söylenmelidir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu
Treosulfan böbrekler yoluyla atıldığından, kan sayımları böbrek fonksiyon bozukluğu olan
hastalarda dikkatle izlenmeli ve doz uygun şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Canlı aşılar ile birlikte kullanım
Sitostatik tedavi canlı aşıların kullanıldığı bağışıklamadan sonra yaygın enfeksiyon riskini
arttırabilir. Bu nedenle, treosulfan alan hastalarda canlı aşılar kullanılmamalıdır.
Ekstravazasyon
İnfüzyon sırasında hatasız bir teknik kullanılmasına dikkat edilmelidir çünkü treosulfan
çözeltisinin civardaki dokuya ekstravazasyonu sonucunda ağrılı enflamatuvar reaksiyonlar
meydana gelebilir.
Gebeliğin önlenmesi
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince ve tedaviden sonraki ilk 6 ay
boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Miyelosupresyon
Pansitopeni ile birlikte derin miyelosupresyon treosulfana dayalı hazırlık rejiminin istenen
tedavi etkisidir ve tüm hastalarda görülür. Bu nedenle, hematopoetik sistem toparlanıncaya
kadar kan hücre sayılarının sık aralıklarla izlenmesi önerilir.
Şiddetli nötropeni fazları sırasında (nötropenik periyodun medyan süresi yetişkinlerde 14-17,5
gün ve pediatrik hastalarda 20-22 gündür) enfeksiyon riski artar. Dolayısıyla profilaktik veya
ampirik antienfektif tedavi (bakteriyel, viral, fungal) düşünülmelidir. Büyüme faktörleri (GCSF, GM-CSF), trombosit ve/veya kırmızı kan hücresi desteği endike olan şekilde
verilmelidir.
Sekonder maligniteler
Sekonder maligniteler allojenik HKHT’den sonra uzun süre hayatta kalan hastalarda iyi
bilinen komplikasyonlardır. Treosulfanın bunların ortaya çıkmasına ne derece katkıda
Sayfa 6 / 26
bulunduğu bilinmemektedir. Olası bir ikinci bir malignite oluşması riski hastaya
açıklanmalıdır. İnsan verileri esas alınarak treosulfan Uluslararası Kanser Araştırmaları
Ajansı (IARC) tarafından bir insan karsinojeni olarak sınıflandırılmıştır.
Mukozit
Oral mukozit (yüksek şiddet derecesi dahil) treosulfana dayalı hazırlık ve takiben allojenik
HKHT’den sonra çok yaygın bir istenmeyen etkidir (bkz. Bölüm 4.8). Mukozit profilaksisinin
kullanımı (örn., topikal antimikrobiyaller, bariyer koruyucular, buz ve yeterli ağız hijyeni)
önerilir.
Aşılar
Canlı zayıflatılmış aşıların eş zamanlı kullanımı önerilmez.
Fertilite
Treosulfan fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Dolayısıyla, treosulfan tedavisi alan erkeklere
tedavi sırasında ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları ve treosulfan tedavisine
bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerinin dondurularak
saklanması konusunda hekim tavsiyesi almaları önerilir.
Premenopozal hastalarda over supresyonu ve amenore ile birlikte menopoz semptomları
yaygın biçimde görülmektedir (bkz. Bölüm 4.6).
Pediatrik popülasyon
Nöbetler
Primer immün yetmezlikleri olan bebeklerde (≤4 aylık) fludarabin veya siklofosfamid ile
kombine olarak treosulfan ile hazırlık tedavisinden sonra nöbetlere dair tekil raporlar
alınmıştır. Bu nedenle, 4 aylık veya daha küçük bebekler nörolojik advers reaksiyon belirtileri
açısından izlenmelidir. Bunların nedeninin treosulfan olduğu kanıtlanamamışsa da, 1 yaşından
küçük çocuklarda klonazepam profilaksisi düşünülebilir.
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları
Treosulfana dayalı hazırlık tedavisi alan pediatrik hastalarda yaş ile solunum toksisitesi
arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır.
Bir yaşından küçük çocuklarda (esas olarak malign olmayan hastalıklar, özellikle immün
yetmezlikleri olanlar) III/IV. derece solunum toksisitesi daha fazla ortaya çıkmıştır; bunun
muhtemel nedeni hazırlık tedavisine başlanmadan önce mevcut olan akciğer
enfeksiyonlarıdır.
Bebek bezi dermatiti
Treosulfanın idrarla atılması nedeniyle küçük çocuklarda bebek bezi dermatiti görülebilir. Bu
nedenle her bir treosulfan infüzyonundan sonra bebek bezleri sık sık, 6–8 saatte bir
değiştirilmelidir.
Ekstravazasyon
Treosulfan tahriş edici madde olarak kabul edilir. İntravenöz uygulama güvenli bir teknik
kullanılarak yapılmalıdır. Ekstravazasyondan şüphelenilmesi halinde genel güvenlik tedbirleri
uygulanmalıdır. Hiçbir spesifik önlemin önerilebilir nitelikte olduğu kanıtlanmamıştır.
Sayfa 7 / 26
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Bir hastada ibuprofen/klorokinin etkisi eş zamanlı treosulfan uygulandığında azalmıştır.
Yüksek doz kemoterapide treosulfanın hiçbir etkileşimi gözlenmemiştir.
Detaylı in vitro çalışmalar treosulfanın yüksek plazma konsantrasyonları ile CYP3A4,
CYP2C19 veya P-glikoprotein (P-gp) substratları arasında potansiyel etkileşimleri tamamen
dışlamamıştır. Fizyolojik temelli farmakokinetik modelleme, CYP3A4 için zayıf (EAA oranı
≥1,25 ve < 2) ile orta (EAA oranı ≥ 2 ve < 5) arası etkileşimi, CYP2C19 için zayıf bir
etkileşimi ve P-gp için ihmal edilebilir düzeyde etkileşimi (EAA oranı <1,25) öngörmüştür.
Bu nedenle, terapötik indeksi dar, CYP3A4 veya CYP2C19 substratları olan tıbbi ürünler
(örn., digoksin) treosulfan tedavisi sırasında verilmemelidir.
Tedavilerin genel zamanlaması ve eş zamanlı kullanılan tıbbi ürünlerin kendi farmakokinetik
özellikleri (örn., yarı ömrü) göz önüne alınarak, eş zamanlı kullanılan tüm tıbbi ürünler
treosulfanın 2 saatlik intravenöz infüzyonundan 2 saat önce veya 8 saat sonra uygulanırsa
etkileşim potansiyeli “etkileşim yok” (EAA oranı <1,25) seviyesine düşürülebilir.
Treosulfanın fludarabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: X
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan, cinsel aktif kadınlar ve erkekler tedavi süresince ve
tedavinin ardından 6 aya kadar etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.
Gebelik dönemi
Treosulfanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları üreme
toksisitesi açısından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). Treosulfan gebelik döneminde uygulandığı
takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. ALLOPRE gebelik
döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İnsanlarda Treosulfan ile elde edilen deneyime
göre, tüm alkilleyici ajanlar mutajenik potansiyele sahiptir. Eğer tedavi sırasında veya
sonrasında gebelik meydana gelirse, genetik danışmanlık olasılığı düşünülmelidir.
Laktasyon dönemi
Treosulfanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu ürün emziren kadınlarda
kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Treosulfan kadınlarda ve erkeklerde fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Geri dönüşsüz infertilite
olasılığı nedeniyle erkekler tedaviden önce spermlerinin dondurularak saklanması konusunda
hekim tavsiyesi almalıdır.
Sayfa 8 / 26
Hazırlık rejimlerinde kullanılan diğer alkilleyici ajanlar için de bilindiği gibi, treosulfan
premenopozal kadınlarda over supresyonu ve amenore ile birlikte menopoz semptomlarına
yol açabilir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Treosulfan araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede etkiye sahiptir.
Treosulfanın bulantı, kusma veya baş dönmesi gibi belirli advers reaksiyonlarının bu işlevleri
etkileme olasılığı vardır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Over kanseri
En sık bildirilen istenmeyen etkiler miyelosupresyon ve gastrointestinal şikayetlerdir. Bu
olaylar genellikle hafiftir ve treosulfan tedavisinden sonra düzelir. Kemik iliği supresyonu
treosulfanın doz sınırlayıcı etkisidir.
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Derin miyelosupresyon/pansitopeni hazırlık rejiminin istenen tedavi etkisidir ve tüm
hastalarda görülür. Kan hücre sayıları HKHT’den sonra genellikle normale döner.
Treosulfana dayalı hazırlık rejimini takiben allojenik HKHT sonrasında en yaygın biçimde
gözlenen advers reaksiyonlar (yetişkinler/pediatrik hastalar) tüm enfeksiyonlar
(%10,1/%11,6), gastrointestinal bozukluklar (bulantı [%38,0/%26,4], stomatit [%36,4/%66,1],
kusma [%22,5/%42,1], diyare [%14,4/%33,1], abdominal ağrı [%9,6/%17,4]), yorgunluk
(%14,4/%1,7), hepatotoksisite (%0,3/%26,4), febril nötropeni (%10,1/%1,7), iştah azalması
(%8,0/%0,8), makulopapüler döküntü (%5,2/%7,4), kaşıntı (%2,8/%10,7), alopesi
(%1,5/%9,9), pireksi (%4,1/%13,2), ödem (%6,2/%0,8), döküntü (%0,7/%5,8), ve alanin
transaminaz (ALT [%4,9/%10,7]), aspartat transaminaz (AST [%4,1/%6,6]), ve bilirübin
(%17,1/%6,6) yükselmelerini içerir.
Advers etkiler tablosu
Sıklık
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100),
seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Over kanseri
Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.
Organ Sınıfı Sıklık
Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar
Yaygın:
Enfeksiyonlar (mikotik, viral, bakteriyel)
Çok seyrek:
Sepsis
Sayfa 9 / 26
Neoplazmlar, benign, malign
ve tanımlanmamış (kistler ve
polipler dahil)
Yaygın olmayan:
Tedaviye bağlı sekonder maligniteler (akut nonlenfositik lösemi, miyelodisplastik sendrom,
miyelom, miyeloproliferatif bozukluk)
Kan ve lenf sistemi
hastalıkları
Çok yaygın:
Miyelosupresyon (lökositopeni, trombositopeni,
anemi)
Seyrek:
Pansitopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek:
Alerjik reaksiyonlar
Endokrin hastalıklar Çok seyrek:
Addison hastalığı
Metabolizma ve beslenme
bozuklukları
Çok seyrek:
Hipoglisemi
Sinir sistemi hastalıkları Çok seyrek:
Parestezi
Kardiyak hastalıklar Çok seyrek:
Kardiyomiyopati
Solunum, göğüs ve
mediastinal hastalıkları
Çok seyrek:
Pulmoner fibroz, alveolit, pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar Çok seyrek:
Kusma, bulantı
Deri ve deri altı doku
hastalıkları
Çok yaygın:
Saç dökülmesi (genellikle hafif), bronz deri
pigmentasyonu
Çok seyrek:
Skleroderma, psoriazisin tetiklenmesi, eritem,
ürtiker
Böbrek ve idrar yolu
hastalıkları
Çok seyrek:
Hemorajik sistit
Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin
hastalıklar
Çok seyrek:
Grip benzeri şikayetler, lokal ağrılı
enflamatuvar reaksiyonlar (ekstravazasyon
durumunda)
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.
Yetişkinler
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
Aşağıdaki tabloda sunulan advers reaksiyonların sıklıkları treosulfan ile fludarabin
kombinasyonunun yetişkin hastalarda allojenik HKHT’den önce hazırlık tedavisi olarak
araştırıldığı 5 klinik çalışmadan (toplam 613 hastayı içeren) alınmıştır. Treosulfan arka arkaya
3 gün 10-14 g/m² VYA doz aralığında uygulanmıştır.
Sayfa 10 / 26
Sistem Organ Sınıfı
(SOC)
Tüm Advers Reaksiyonlar /Sıklık Derece 3-4 Advers
Reaksiyonlar / Sıklık
Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar*
Yaygın
Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral,
fungal),
sepsisa
Bilinmiyor
Septik şokc
Yaygın
Enfeksiyonlar (bakteriyel,
viral, fungal), sepsisa
Bilinmiyor
Septik şokc
Neoplazmlar, benign,
malign ve
tanımlanmamış (kistler
ve polipler dahil)*
Bilinmiyor
Tedaviyle ilişkili ikinci malignite
Bilinmiyor
Tedaviyle ilişkili ikinci
malignite
Kan ve lenf sistemi
hastalıkları*
Çok yaygın
Miyelosupresyon, pansitopeni, febril
nötropeni
Çok yaygın
Miyelosupresyon,
pansitopeni, febril nötropeni
Bağışıklık sistemi
hastalıkları*
Yaygın
Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve
beslenme bozuklukları
Yaygın
İştah azalması
Yaygın olmayan
Hiperglisemi ve hipoglisemi dahil
glukoz tolerans bozukluğu
Bilinmiyor
Asidozb
Yaygın
İştah azalması
Yaygın olmayan
Hiperglisemi ve hipoglisemi
dahil glukoz tolerans
bozukluğu
Bilinmiyor
Asidozb
Psikiyatrik hastalıkları Yaygın
Uykusuzluk
Yaygın olmayan
Konfüzyon hali
Bilinmiyor
Konfüzyon hali
Sinir sistemi
hastalıkları
Yaygın
Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan
İntrakranyal kanama, periferik
duyusal nöropati
Bilinmiyor
Ensefalopati, ekstrapiramidal
bozukluk, senkop, parestezi
Yaygın olmayan
Baş ağrısı
Bilinmiyor
Ensefalopati, intrakranyal
kanama, senkop, periferik
duyusal nöropati
Göz hastalıkları Bilinmiyor
Göz kuruluğu
Kulak ve iç kulak
hastalıkları
Yaygın olmayan
Vertigo
Kardiyak hastalıklar* Yaygın
Kardiyak aritmiler (örn., atriyal
fibrilasyon, sinüs aritmisi)
Bilinmiyor
Yaygın olmayan
Kardiyak aritmiler (örn.,
atriyal fibrilasyon, sinüs
aritmisi)
Sayfa 11 / 26
Kardiyak arrest, kalp yetmezliği,
miyokard enfarktüsü, perikardiyal
efüzyon
Bilinmiyor
Kardiyak arrest, miyokard
enfarktüsü
Vasküler hastalıklar Yaygın
Hipertansiyon, yüz ve boyunda
kızarıklık hipotansiyon
Yaygın olmayan
Hematom
Bilinmiyor
Emboli
Yaygın olmayan
Hipertansiyon
Bilinmiyor
Emboli
Solunum, göğüs ve
mediastinal hastalıkları
Yaygın
Dispne, burun kanaması
Yaygın olmayan
Pnömonit, plevra efüzyonu, farenks
veya larenks enflamasyonu,
orofaringeal ağrı, hıçkırık
Bilinmiyor
Laringeal ağrı, öksürük, disfoni
Yaygın olmayan
Dispne
Bilinmiyor
Pnömonit, plevra efüzyonu,
farenks enflamasyonu, burun
kanaması
Gastrointestinal
hastalıkları *
Çok yaygın
Stomatit/mukozit, diyare, bulantı,
kusma
Yaygın
Ağız bölgesinde ağrı, gastrit,
dispepsi, konstipasyon, disfaji,
abdominal ağrı, özofageal veya
gastrointestinal ağrı
Yaygın olmayan
Ağızda kanama, abdominal
distansiyon, , ağız kuruluğu
Bilinmiyor
Mide kanaması, nötropenik kolit,
özofajit, anal enflamasyon
Yaygın
Stomatit/mukozit, diyare,
bulantı, abdominal ağrı
Yaygın olmayan
Kusma, ağız bölgesinde ağrı,
disfaji, özofageal veya
gastrointestinal ağrı
Bilinmiyor
Mide kanaması veya ağızda
kanama, nötropenik kolit
Hepatobiliyer
hastalıklar*
Yaygın olmayan
Veno-oklüzif karaciğer hastalığı
Bilinmiyor
Hepatotoksisite, hepatomegali
Bilinmiyor
Veno-oklüzif karaciğer
hastalığı, hepatotoksisite
Deri ve deri altı doku
hastalıkları
Yaygın
Makulo-papüler döküntü, purpura,
eritem, palmar-plantar eritrodisestezi
sendromu, kaşıntı, saç dökülmesi
Yaygın olmayan
Eritema multiforme, akneiform
dermatit, döküntü, cilt kuruluğu
Bilinmiyor
Deri nekrozu veya ülseri, dermatit,
deride hiperpigmentasyond
Yaygın olmayan
Makulo-papüler döküntü,
Bilinmiyor
Deri nekrozu, purpura, eritem
Kas-iskelet sistemi ve
bağ dokusu hastalıkları
Yaygın
Ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı,
Bilinmiyor
Ekstremitelerde ağrı, kemik
Sayfa 12 / 26
kemik ağrısı, eklem ağrısı
Yaygın olmayan
Kas ağrısı
ağrısı
Böbrek ve idrer yolu
hastalıkları
Yaygın
Akut böbrek hasarı, hematüri
Yaygın olmayan
İdrar yolunda ağrı
Bilinmiyor
Böbrek yetmezliği, hemorajik sistitc
,
dizüri
Yaygın olmayan
Akut böbrek hasarı
Bilinmiyor
Hematüri
Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine
ilişkin hastalıklar
Çok yaygın
Astenik durumlar (yorgunluk, asteni,
letarji)
Yaygın
Ödem, pireksie
, üşüme
Yaygın olmayan
Kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı,
ağrı
Yaygın
Yorgunluk
Bilinmiyor
Kalple ilişkili olmayan göğüs
ağrısı, pireksie
Araştırmalar Çok yaygın
Kanda bilirübin artışı
Yaygın
Transaminazlarda (ALT/AST)
yükselme, γGT artışı, C-reaktif
protein artışı, kilo kaybı, kilo artışı
Yaygın olmayan
Kanda alkalin fosfataz artışı
Bilinmiyor
Kanda laktat dehidrojenaz (LDH)
düzeyinde artış
Yaygın
Kanda bilirübin artışı,
transaminazlarda (ALT/AST)
yükselme, γGT artışı
Yaygın olmayan
C-reaktif protein artışı
Bilinmiyor
Kanda alkalin fosfataz artışı
* Aşağıdaki detaylı bölümlere bakınız
a Klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelenmiş enfeksiyon ile birlikte derece 3 veya 4
nötropeni (mutlak nötrofil sayısı [ANC] < 1,0 x 109
/L) ve sepsis
b Asidoz, plazmada treosulfan aktivasyonu/kesilerek küçük bölümlere ayrılmasına bağlı
olarak metan sülfonik asit açığa çıkmasının bir sonucu olabilir
c Treosulfana dayalı hazırlık tedavisinden sonra diğer kaynaklardan elde edilen vaka raporları
(> 2)
d Bronz pigmentasyon
e ANC < 1,0 x 109
/L olarak tanımlanan nötropeni yokluğunda ateş
Seçili advers reaksiyonların tarifi
Tüm enfeksiyonlar
Enfeksiyonların toplam insidansı %10,1’di (62/613). Buna bakteriyel, viral ve fungal
enfeksiyonların (50/613; %8,1) ve tüm sepsis olaylarının (12/613; %2) insidansı dahildir. En
sık görülen enfeksiyon türü akciğer enfeksiyonuydu (10/62 [%16,1]). Patojenler bakterileri
Sayfa 13 / 26
(örn., Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), virüsleri (örn., sitomegalovirüs
[CMV], Epstein-Barr virüsü [EBV]) ve mantarları (örn., Candida) içermiştir. Tüm sepsis
olayları sepsis (9/613; %1,5), stafilokokal sepsis (2/613; %0,3) ve enterokokal sepsisi (1/613;
%0,2) içerir. Enfeksiyon oranı -4. günden -2. güne kadar günde 10 g/m² treosulfan doz
rejimiyle tedavi edilen hastalarda en düşüktü (%8,1).
Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)
613 yetişkin hastadan 1’inde (%0,2) ikinci bir malignite (meme kanseri) gelişmiştir.
Treosulfana dayalı hazırlık rejiminden sonra az sayıda ilave ikinci malignite vakaları başka
araştırmacılar tarafından raporlanmıştır. Solid tümörleri olan hastalarda oral treosulfanın
klasik dozlarıyla uzun süreli tedaviden sonra 553 hastanın %1,4’ünde akut miyeloid lösemi
gözlenmiştir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Kan hastalıkları 613 yetişkin hastadan 62’sinde (%10,1) gözlenmiştir. En sık görülen advers
reaksiyon febril nötropeniydi (%10,1). En düşük insidans -4. günden -2. güne kadar
uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle kaydedilmiştir (%4,4).
Medyan (%25/%75 persentiller) nötropeni süresi 10 g/m² treosulfan dozuyla 14 (12, 20) gün
ve 14 g/m² treosulfan dozuyla 17,5 (14, 21) gündü.
Kardiyak hastalıklar
21 hastada (%3,4) kardiyak hastalıklar gözlenmiştir. En sık raporlanan advers reaksiyonlar
atriyal fibrilasyon (%1,0), sinüs taşikardisi (%0,8), supraventriküler taşikardi (%0,3) ve
ventriküler ekstrasistolü (%0,3) içeren kardiyak aritmilerdi. Kardiyak arrest, kalp yetmezliği
ve miyokard enfarktüsünün tekli vakaları bildirilmiştir. Kardiyak hastalıkların en düşük sıklığı
-4. günden -2. güne kadar uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle gözlenmiştir (%2,6).
Gastrointestinal bozukluklar
Gastrointestinal hastalıklar 379 hastada (%61,8) gözlenmiştir. En sık bildirilen advers
reaksiyonlar bulantı (%38,0), stomatit (%36,4), kusma (%22,5), diyare (%14,4) ve abdominal
ağrıydı (%9,6). Bu advers reaksiyonların en düşük sıklıkları -4. günden -2. güne kadar
uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle görülmüştür (sırasıyla %21,5, %32,2, %14,8, %5,9 ve
%6,7).
Hepatobiliyer hastalıklar
Veno-oklüzif karaciğer hastalığının (VOH) toplam insidansı %0,8’di (5/613). VOH yalnızca
günde 14 g/m² doz rejimiyle meydana gelmiştir. Bu vakaların hiçbiri ölümle sonuçlanmamış
veya hayati tehlikeye yol açmamıştır.
Pediatrik popülasyon
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
Aşağıdaki tabloda sunulan advers reaksiyonlar malign veya non-malign hastalıkları olan
pediatrik hastalara treosulfanın fludarabin ile birlikte (ve çoğunlukla ilave olarak tiyotepa ile)
allojenik HKHT’den önce hazırlık tedavisi olarak uygulandığı toplam 121 hastayı içeren iki
klinik çalışmadan elde edilmiştir (medyan yaş 7 [aralık 0–17 yaş]). Treosulfan arka arkaya üç
gün 10-14 g/m² VYA doz aralığında uygulanmıştır.
Sayfa 14 / 26
Sistem Organ Sınıfı (SOC) Tüm Advers Reaksiyonlar
/Sıklık
Derece 3-4 Advers
Reaksiyonlar / Sıklık
Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar*
Çok yaygın
Enfeksiyonlar (bakteriyel,
viral, fungal)
Yaygın
Enfeksiyonlar (bakteriyel,
viral, fungal)
Neoplazmlar, benign, malign
ve tanımlanmamış (kistler ve
polipler dahil)*
Bilinmiyor
Tedaviyle ilişkili ikinci
malignitea
Bilinmiyor
Tedaviyle ilişkili ikinci
malignitea
Kan ve lenf sistemi
hastalıkları*
Çok yaygın
Miyelosupresyon, pansitopeni
Bilinmiyor
Febril nötropeni
Çok yaygın
Miyelosupresyon,
pansitopeni
Bilinmiyor
Febril nötropeni
Metabolizma ve beslenme
bozuklukları
Bilinmiyor
Alkaloz, elektrolit
dengesizliği, hipomagnezemi,
iştah kaybı
Bilinmiyor
Alkaloz
Sinir sistemi hastalıkları* Yaygın
Baş ağrısı
Bilinmiyor
Nöbet, parestezi
Bilinmiyor
Parestezi
Göz hastalıkları Bilinmiyor
Konjunktiva kanaması, göz
kuruluğu
Vasküler hastalıklar Bilinmiyor
Kapiler sızıntı sendromu,
hipertansiyon, hipotansiyon
Bilinmiyor
Kapiler sızıntı sendromu,
hipertansiyon,
hipotansiyon
Solunum, göğüs ve
mediastinal hastalıkları
Yaygın
Orofaringeal ağrı, burun
kanaması
Bilinmiyor
Hipoksi, öksürük
Bilinmiyor
Hipoksi
Gastrointestinal hastalıklar* Çok yaygın
Stomatit/mukozit, diyare,
bulantı, kusma, abdominal
ağrı
Yaygın
Disfaji, anal inflamasyon, ağız
bölgesinde ağrı
Bilinmiyor
Nötropenik kolit, dispepsi,
proktit, dişetlerinde ağrı,
özafajiyal ağrı, konstipasyon
Çok yaygın
Stomatit/mukozit,
Yaygın
Disfaji, diyare, bulantı,
kusma
Bilinmiyor
Nötropenik kolit,
abdominal ağrı,
özofajiyal ağrı
Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın
Hepatotoksisite
Bilinmiyor
Sayfa 15 / 26
Veno-oklüzif karaciğer
hastalığı, hepatomegali,
Deri ve deri altı doku
hastalıkları
Çok yaygın
Kaşıntı, alopesi
Yaygın
Eksfoliyatif dermatit, makulopapuler döküntü, döküntü,
eritem, ürtiker, cilt ağrısı,
deride hiperpigmentasyonb
,
Bilinmiyor
Deri ülseri, eritema
multiforme, büllöz dermatit,
akneiform dermatit, palmarplantar eritrodisestezi
sendromu, bebek bezi
dermatitia
Yaygın
Eksfoliyatif dermatit,
makulo-papuler döküntü,
Bilinmiyor
Eritem
Kas-iskelet sistemi ve bağ
dokusu hastalıkları
Bilinmiyor
Ekstremitelerde ağrı
Böbrek ve idrar yolu
hastalıkları
Bilinmiyor
Akut böbrek hasarı, böbrek
yetmezliği, nonenfektif sistit,
hematüri
Bilinmiyor
Akut böbrek hasarı,
böbrek yetmezliği,
nonenfektif sistit
Üreme sistemi ve meme
hastalıkları
Bilinmiyor
Skrotal eritem, penis ağrısı
Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin
hastalıklar
Çok yaygın
Pireksic
Yaygın
Üşüme
Bilinmiyor
Yüzde ödem, yorgunluk, ağrı
Araştırmalar Çok yaygın
ALT yükselmesi
Yaygın
ASTyükselmesi, kanda
bilirübin artışı, C-reaktif
protein artışı
Bilinmiyor
γGT artışı
Yaygın
ALT yükselmesi, kanda
bilirübin artışı
Bilinmiyor
AST yükselmesi, γGT
artışı, C-reaktif protein
artışı
* Aşağıdaki detaylı bölümlere bakınız
a Treosulfana dayalı hazırlık tedavisinden sonra diğer kaynaklardan elde edilen vaka raporları
(> 1)
b Bronz pigmentasyon
c ANC < 1,0 x 109
/L olarak tanımlanan nötropeni yokluğunda ateş
Seçili advers reaksiyonların tarifi
Sayfa 16 / 26
Enfeksiyonlar
121 pediatrik hastada enfeksiyonların toplam insidansı %11,6’ydı (14/121) ve yetişkin
hastalardaki insidans ile benzerdi. Enfeksiyon sıklığı 12–17 yaş arası pediatrik yaş grubunda
(6/39 [%15,4]) daha küçük çocuklara kıyasla daha yüksekti (7/59 [%11,9]).
Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)
Orak hücre hastalığı için treosulfan bazlı hazırlık rejiminden yaklaşık 12 ay sonra bir çocukta
ikinci bir malignite (miyelodisplastik sendrom) vakası bildirilmiştir.
Treosulfan bazlı hazırlık rejiminden sonra ikinci bir maligniteye ilişkin altı vaka başka
araştırmacılar tarafından raporlanmıştır. Beş pediatrik hastanın tümü primer immün
yetmezlikler yani neoplazi riski zaten artmış olan hastalıklar için allojenik HKHT almıştır. Bu
hastalarda miyelodisplastik sendrom, akut lenfoblastik lösemi ve Ewing sarkomu gelişmiştir.
Hemofagositik lenfohistiositozlu bir hastada ikincil juvenil kronik miyeloid lösemi
gelişmiştir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Medyan (%25/%75 persentiller) nötropeni süresi malign hastalıkları olan pediatrik hastalarda
22 (17, 26) gün ve non-malign hastalıkları olan hastalarda 20 (15, 25) gündü.
Sinir sistemi hastalıkları
121 pediatrik hastadan 1’inde ensefalit enfeksiyonu kapsamında nöbet bildirilmiştir. Primer
immün yetmezlikleri olan çocuklarda yürütülen, araştırmacı tarafından başlatılan bir
çalışmadan alınan bir rapor treosulfan bazlı diğer hazırlık rejimlerinden sonra meydana gelen
5 nöbet vakasını listelemektedir (bkz. Bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Treosulfanın esas toksik etkisi derin miyeloablasyon ve pansitopenidir. Ek olarak asidoz, deri
toksisitesi, bulantı, kusma ve gastrit ortaya çıkabilir. Hematopoetik kök hücre
transplantasyonu yokluğunda, önerilen treosulfan dozu doz aşımı teşkil edecektir. Treosulfan
doz aşımının spesifik hiçbir antidotu bilinmemektedir. Hematolojik durum yakından izlenmeli
ve yoğun destekleyici önlemler tıbben endike olan şekilde alınmalıdır.
Uzun süreli veya aşırı terapötik dozlar, nadiren geri dönüşü olmayan kemik iliği depresyonu
ile sonuçlanabilir. Tıbbi ürünün uygulanmasına son verilmeli ve kan transfüzyonu ile birlikte
genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır.
Sayfa 17 / 26
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar, alkil sülfonatlar
ATC kodu: L01 AB02
Etki mekanizması
Treosulfan hematopoetik öncül hücrelerde sitotoksik aktiviteye sahip çift fonksiyonlu bir
alkilleyici ajanın bir ön ilacıdır. Treosulfanın aktivitesi bir monoepoksit ara maddesine ve Ldiepoksibütana spontan dönüşüme bağlıdır (bkz. Bölüm 5.2).
Oluşan epoksitler deoksiribonükleik asidin (DNA) nükleofilik merkezlerini alkiller ve kök
hücrelerin tüketiminden ve antineoplastik etkilerden sorumlu olduğu düşünülen DNA çapraz
bağlarını indükler.
İlk önce oluşan monoepoksidin in vivo koşullarda DNA’nın nükleofilik bir merkezini
alkilleyebildiği önemlidir. Bu alkilasyon ikinci epoksit halkası oluşmadan önce bileşiği
kimyasal reaksiyonla bu merkeze sabitler.
Farmakodinamik etkiler
Treosulfan geniş kapsamlı antineoplastik ve antilösemik aktiviteye sahiptir. Antineoplastik ve
antilösemik aktivite transplantasyon yapılmış fare ve sıçanlarda lenfomalar/lösemiler,
sarkomalar ve hepatomlar, insan tümör zenograftları, insan tümör biyopsileri ve hücre
dizilerine karşı gösterilmiştir. Treosulfan intraperitoneal, intravenöz ve ayrıca oral yolla
uygulandığında in vivo etkilidir.
Treosülfanın immünosupresif etkileri, ilkel ve kararlı progenitör hücrelere, T ve NK
hücrelerine karşı toksisitesine, primer ve sekonder lenfatik organların hücreselliğinin
azalmasına ve Graft-versus-Host-Hastalığı’nın (GvHD) gelişiminden önce ortaya çıkan ve
veno-okluzif hastalığın patogenezinde rol oynayan ‘sitokin fırtınası’ üzerindeki önleyici
etkisine bağlanmaktadır..
Klinik etkililik ve güvenlilik
Over Kanseri
Sisplatin ile kombinasyonda treosulfanın klinik etkinliği büyük bir randomize klinik
çalışmada over kanserli hastalarda gösterilmiştir. Toplam 519 hasta sisplatin (70 mg/m²) ile
birlikte treosulfan (5 g/m²; PT rejimi) veya siklofosfamid (1 g/m²; PC rejimi) almak üzere
randomize edilmiştir.
Her iki rejim 4 haftalık aralıklarla verilmiştir. Medyan 5 yıl takipten sonra, 366 hasta (PC:
179; PT: 187) etkinlik ve 290 hasta (PC: 135; PT: 155) güvenlilik yönünden
değerlendirilebilmiştir.
Progresyona kadar geçen medyan süre (primer sonlanım noktası) sisplatin/treosulfan
kombinasyonuyla daha uzun olmuştur (20,6 aya karşı 15,1 ay); ancak bu fark istatistiksel
olarak anlamlı değildi (P = 0,3).
Her iki tedavi rejimi arasında yanıt oranları bakımından farklar saptanmamıştır.
Sayfa 18 / 26
Genel sağkalım tedavi kolları arasında farklı bulunmamıştır (29,4 aya karşı 33,5 ay; P = 0,8).
PC kolunda anlamlı olarak daha fazla saç dökülmesi gözlenirken (P = 0,0001), PT kolunda
daha fazla lökositopeni gözlenmiştir (P = 0,01). Treosulfan içeren rejimle tedavi edilen
hastalarda yaşam kalitesi daha iyiydi.
Treosulfan monoterapisinin (5 – 7 g/m²; 4 haftada bir) intravenöz uygulanmasının etkinliği
ilerlemiş over kanseri olan, daha önce tedavi almış 88 hastada (etkinlik yönünden 80’i
değerlendirilebilmiştir) yürütülen bir faz II çalışmada gösterilmiştir. İki tam yanıt ve 13 kısmi
yanıt saptanmış ve objektif yanıt oranı %19 bulunmuştur. Yanıt veren hastalarda medyan
sağkalım süresi 41 aydı. Hastaların %34’ünde hastalık stabildi ve medyan sağkalım süresi 18
aydı.
Primer tedaviden sonraki 12 ayda progresif hastalık sergileyen 48 kadında %19’luk yanıt
oranı ve %31’inde stabil hastalığa ulaşılabilmiştir. Toksik yan etkiler seyrek görülmüş ve orta
şiddette olmuştur. Yaşamı tehdit eden miyelosupresyon, tedaviye dirençli emezis ve saç
dökülmesi gözlenmemiştir.
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Referans niteliğindeki faz III çalışmada, akut miyeloid lösemi (AML) veya miyelodisplastik
sendromu (MDS) olan ve daha ileri yaş (≥50 yaş) veya komorbiditeler (hematopoetik hücre
transplantasyonu komorbidite indeksi [HCT-CI] skoru >2) nedeniyle standart hazırlık
tedavileri için artmış risk taşıyan yetişkin hastalar 3 × 10 g/m² treosulfan ile birlikte fludarabin
(FT10; n = 268) içeren bir hazırlık rejimi veya intravenöz busulfan (toplam doz 6,4 mg/kg) ile
birlikte fludarabin (FB2; n = 283) rejimini takiben allojenik HKHT almak üzere randomize
edilmiştir. Hastaların %64’ünde AML ve %36’sında MDS mevcuttu. Hastaların medyan yaşı
60’dı (aralık 31–70 yaş); hastaların %25’i 65 yaş üzeriydi.
Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası 2 yıl sonra olaysız sağkalımdı (EFS). Olaylar hastalık
relapsı, greft yetmezliği veya ölüm (hangisi önce gerçekleşirse) olarak tanımlanmıştır.
FT10 rejiminin referans FB2’den daha geride olmadığı (non-inferiorite) istatistiksel olarak
kanıtlanmıştır. 0,0005787’lik p değeri treosulfanın busulfandan üstün olduğunu
göstermektedir (Şekil 1).
Sayfa 19 / 26
Şekil 1: Olaysız sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier tahminleri (Tam Analiz Seti)
a Cox regresyon modeli kullanılarak, faktör olarak donör tipine ve katmanlar olarak risk grubu
ve merkeze göre düzeltme yapılmıştır.
b Treosulfanın busulfana kıyasla daha geride olmadığını (non-inferiorite) göstermek amacıyla
yapılan testte.
c Treosulfanın busulfana kıyasla üstünlüğünü göstermek amacıyla yapılan testte.
Önceden tanımlanmış çeşitli alt gruplarda (donör tipi, risk grubu, hastalık, yaş grubu, HCT-CI
skoru, çalışmaya girişte remisyon durumu ve bu parametrelerin çeşitli kombinasyonları)
2.yılda yapılan EFS analizleri sadece bir istisnayla (uyumlu akraba donörlerden nakil yapılan
(MRD) hastaların oluşturduğu risk grubu II; HR 1,18 [%95 GA 0,61, 2,26]) her zaman
treosulfan rejiminin lehine bulunmuştur (FB2’ye göre FT10 tehlike oranı [HR] <1).
Detaylı sonuçlar Tablo 1’de sunulmaktadır.
Tablo 1: 24.aydaki tedavi sonuçları (Tam analiz seti)
Parametre Treosulfan Busulfan Tehlike oranıb
(%95 GA)
P değerib
Hasta sayısı 268 283
Genel sağkalıma
; % (%95 GA) 72,7 (66,8,
77,8)
60,2 (54,0,
65,8)
0,64 (0,48,
0,87)
0,0037
Kümülatif relaps/progressyon
insidansı; % (%95 GA)
22,0 (16,9,
27,1)
25,2 (20,0,
30,3)
0,82 (0,59,
1,16)
0,2631
Nakille ilişkili mortalitenin
kümülatif insidansı; % (%95
12,8 (9,2, 17,7) 24,1 (19,1,
30,2)
0,52 (0,34,
0,82)
0,0043
Hasta sayısı
Olaylar
Sansürlenenler
24.aydaki oran (%)
%95 GA
Tehlike oranı [a]
%95 GA
p değeri [a] [b]
p değeri [a] [c]
Zaman (aylar)
Olaysız sağkalım oranı
Sayfa 20 / 26
GA)
a
Kaplan-Meier tahminlerine dayanır; b Cox regresyon modeli kullanılarak donör tipi, risk
grubu ve merkeze göre düzeltme yapılmıştır.
GvHD sonuçları Tablo 2’de gösterilmektedir.
Tablo 2: Kümülatif GvHD insidansı (Tam analiz seti)
Parametre Treosulfan Busulfan P değeri
Hasta sayısı 268 283
Akut GvHD, tüm Dereceler;
% (%95 GA)
52,8 (46,8, 58,8) 57,2 (51,5, 63,0) 0,2038
Akut GvHD, Derece III/IV;
% (%95 GA)
6,4 (3,4, 9,3) 8,1 (4,9, 11,3) 0,4267
Kronik GvHDa
; % (%95 GA) 61,7 (55,1, 68,3 60,3 (53,8, 66,7) 0,9964
Yaygın kronik GvHDa
; % (%95 GA) 19,8 (14,5, 25,1) 28,6 (22,5, 34,7) 0,0750
a Allojenik HKHT’den sonra 2 yıla kadar
Non-malign hastalıkları (NMH) olan yetişkin hastalarda treosulfana dayalı hazırlık rejimine
(FT14 rejimi ± tiyotepa; bkz. Bölüm 4.2) ilişkin sınırlı bilgi mevcuttur. NMH’li yetişkin
hastalarda treosulfan hazırlık rejimiyle allojenik HKHT için ana endikasyonlar
hemoglobinopatilerdir (örn., orak hücre hastalığı, talasemi major [TM]), primer immün
yetmezlik, hemofagositik bozukluk, immün regülasyon bozukluğu ve kemik iliği yetmezliği).
Bir çalışmada NMH’li 31 hasta FT14 rejimi ve anti-timosit globulin ile tedavi edilmiştir.
Hastaların yaşı 0,4 ile 30,5 arasında değişiyordu ve %29’unun HCT-CI skorları >2’ydi. Tüm
hastalara greftleme yapılmıştı ve nötrofil greftlemesine kadar geçen medyan süre 21 gündü
(aralık, 12–46). Öngörülen iki yıllık genel sağkalım oranı %90’dı. Klinik semptomlar ve
laboratuvar tetkikleriyle ölçülen tam hastalık yanıtları 28 hastada (%90) gözlenmiştir
(Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-
2003).
İtalya’daki bir grup araştırmacı 60 TM hastasını (yaş aralığı 1-37; 12 yetişkin dahil) FT14 ve
tiyotepa rejimiyle tedavi etmiştir. Bir hasta hariç tüm hastalara greftleme yapılmış ve bu hasta
+11. gün ölmüştür; nötrofil ve trombositlerin toparlanmasına kadar geçen medyan süre 20
gündü. Medyan 36 aylık takip süresiyle (aralık, 4-73), 5 yıllık genel sağkalım olasılığı %93
(%95 GA %83-97) bulunmuştur. Çocuklar ve yetişkinler arasında sonuç bakımından hiçbir
fark gözlenmemiştir (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).
Yetişkin hastalarda treosulfana dayalı hazırlık rejimini (n = 16) busulfana dayalı hazırlık
rejimiyle (n = 81) karşılaştıran geriye dönük bir çalışma oldukça benzer sağkalım oranlarını
ortaya koymuştur (%70,3 ± 15,1’e karşı %69,3 ± 5,5); bununla birlikte akut GvHD riski
treosulfan grubunda daha düşüktü (olasılık oranı 0,28; %95 GA 0,12-0,67; P = 0,004) (Caocci
G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).
Sayfa 21 / 26
Pediatrik popülasyon
Treosulfana dayalı hazırlık rejiminin etkinliği ve güvenliliği tiyotepa ile birlikte (n = 65) veya
tiyotepa olmaksızın (n = 5) treosulfan ve fludarabin içeren bir hazırlık rejimi alan akut
lenfoblastik lösemi (ALL), AML, MDS veya juvenil miyelomonositik lösemisi (JMML) olan
70 hastada değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Treosulfan dozu hastanın VYA’nına göre
uyarlanmış ve günde 10, 12 veya 14 g/m² vücut yüzey alanı, kök hücre infüzyonundan (0.
gün) önce -6, -5 ve -4. günlerde iki saatlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.
Toplam 37 hasta (%52,9) 12 yaşından küçüktü.
Hiçbir hasta primer greft yetmezliği yaşamamış ancak ALL’li bir hastada sekonder greft
yetmezliği gelişmiştir. Tam donör tipi kimerizm insidansı +28. gündeki vizitte %94,2 (%90
GA %87,2-98,0), +100. gündeki vizitte %91,3 (%90 GA %83,6-96,1) ve 12. aydaki vizitte
%91,2 (%90 GA %82,4-96,5) olarak saptanmıştır.
24.ayda genel sağkalım %85,7’dir (%90 GA %77,1-91,2). 70 hastadan toplam 12’si (%17,1)
ölmüştür; ölüm nedeni sekiz hastada relaps/progresyon, dört hastada transplantasyon
kaynaklıdır. HKHT’den sonra +100. güne kadar nakille ilişkili mortalite yokluğu (birincil
sonlanım noktası) oranı %98,6’dır (%90 GA %93,4–99,9). HKHT sonrası +100. güne kadar
bir nakil/tedaviye bağlı ölüm kaydedilmiştir. Nakille ilişkili mortalite 24 ayda %4,6 (%90 GA
%1,8-11,4) olmuştur. On altı hastada nüks/progresyon görülmüştür. Kümülatif
nüks/progresyon insidansı +24. ayda %23,0 (%90 GA %14,7-31,3) olmuştur.
Treosulfan/fludarabin ± tiyotepa bazlı hazırlık rejiminin etkinliği ve güvenliliği, malign
olmayan hastalıkları (primer immün yetmezlik, hemoglobinopati, doğuştan metabolizma
bozukluğu ve kemik iliği yetmezliği sendromları) olan 51 hastada ayrıca değerlendirilmiştir.
Treosülfan dozu hastanın VYA’sına göre uyarlanmış ve günde 10, 12 veya 14 g/m² vücut
yüzey alanı, kök hücre infüzyonundan (0. gün) önce -6, -5 ve -4. günlerde iki saatlik
intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Dozlama şeması, farklı dozlar için uygulanan
VYA kategorileri açısından çalışma sırasında uyarlanmıştır, sonuç olarak 2 hasta ilk dozlama
şemasına kıyasla daha yüksek bir doz almıştır. Referans koşullandırma rejimi
busulfan/fludarabin ± tiyotepa ile tedavi edilen değerlendirilebilir 50 hasta aktif kontrol grubu
olarak görev yapmıştır. Busulfan dozu hastanın vücut ağırlığına göre uyarlanmış ve -7, -6, -5
ve -4. günlerde 3,2 ila 4,8 mg/kg/gün uygulanmıştır. Çalışmaya katılanların çoğu (her iki
kolda da %84) tiyotepa verilen yoğunlaştırılmış rejimi almıştır 2. günde 5 mg/kg/vücut
ağırlığı olmak üzere 2 tek doz halinde. Hastaların çoğu 28 gün ila 11 yaş arasındaydı
(treosulfan kolunda %88,2 ve busulfan kolunda %80). Bu çalışmada çoklu test için alfa
kontrol edilmemiştir. Transplantasyon (tedavi) ile ilişkili mortaliteden +100. güne kadar
kurtulma insidansı (birincil sonlanım noktası) treosulfan kolunda %100,0 (%90 GA %94,3-
100,0) ve busulfan kolunda %90,0 (%90 GA %80,1-96,0) olmuştur. Genel sağkalım 1 yılda
treosulfan ile %96,1 (%90 GA %88,0-98,8) ve busulfan ile %88,0 (%90 GA %77,9-93,7)
olmuştur. Toplamda, treosulfan kolunda 2 hastada (%3,9) ve busulfan kolunda 2 hastada
(%4,0) birincil greft başarısızlığı yaşanırken, treosulfan bazlı hazırlık rejimi alan 9 hastada
(%18,4) ikincil greft başarısızlıkları rapor edilmiştir. Tam donör tipi kimerizm insidansı
gruplar arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Treosulfan fizyolojik koşullarda (pH 7,4; 37 °C) bir monoepoksit ara maddesine ve Ldiepoksibütana kendiliğinden dönüşen ve yarı ömrü 2,2 saat olan bir ön ilaçtır.
Sayfa 22 / 26
Emilim:
Treosulfanın oral emilimi mükemmeldir ve biyoyararlanımı %100’e yakındır.
İntravenöz uygulamadan sonra, pik plazma düzeylerine infüzyon süresinin sonunda ulaşılır.
Yetişkin hastalarda 10, 12 veya 14 g/m² treosulfan 2 saatlik infüzyonla verildikten sonra
maksimum plazma düzeyleri (ortalama ± SD) sırasıyla 306 ± 94 µg/mL, 461 ± 102 µg/mL ve
494 ± 126 µg/mL’ydi.
Dağılım:
İntravenöz uygulamadan sonra treosulfan vücutta hızla dağılır; ancak treosulfanın kan-beyin
bariyerinden geçişi oldukça sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.3). Yetişkin hastalarda dağılım hacmi
yaklaşık 20–30 litredir. Arka arkaya üç gün boyunca önerilen günlük tedaviyle doz birikimi
gözlenmemiştir. Treosulfan plazma proteinlerine bağlanmaz.
Biyotransformasyon:
Fizyolojik koşullarda (pH 7,4, sıcaklık 37°C), treosulfanın farmakolojik yönden inaktif
treosulfan aktif monoepoksit ara maddesine (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoksibütan-3,4-diol4-metan sülfonat) ve son olarak da L-diepoksibütana (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-
diepoksibütan) spontan olarak (enzimatik olmayan biçimde) dönüşür.
Substrat olarak testosteron kullanıldığında treosulfan, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
veya 3A4’ü inhibe etmez. Ancak substrat olarak midazolam kullanıldığında treosulfan
CYP2C19 ve 3A4’ü geri dönüşlü inhibe etmiştir. Treosulfan çeşitli taşıyıcı proteinler
aracılığıyla gerçekleşen substrat transportunu inhibe etmez; ancak çok yüksek
konsantrasyonlarda treosulfan P-gp ve MATE2 ile substrat transportunu inhibe eder.
Eliminasyon:
Over kanseri
İntravenöz yolla uygulanan treosulfanın (8 g/m²) ortalama (± SD) terminal yarı-ömrü (t1/2ß)
1,94 ± 0,99 saattir ve değişmemiş treosulfanın kümülatif renal eliminasyonu yaklaşık %25’dir
(aralık, %5-%49).
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Treosulfanın plazma konsantrasyonları üssel biçimde katlanarak azalır ve iki kompartmanlı
modele uyan, birinci dereceden eliminasyon süreciyle en iyi şekilde tarif edilir.
İntravenöz yolla uygulanan treosulfanın (47 g/m²’ye kadar) terminal yarı ömrü (T1/2ß) yaklaşık
2 saattir. Treosulfan dozunun yaklaşık %25–40’ı 24 saat içinde idrarla değişmeden atılır ve
yaklaşık %90’ı uygulamadan sonraki ilk 6 saatte atılır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum
Treosulfan dozuna karşı işaretlenen grafikte eğri altında kalan alanın (EAA0-∞) regresyon
analizi doğrusal bir korelasyonu göstermiştir.
Böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu
Ağır böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda treosulfan ile hiçbir farmakokinetik
çalışması yapılmamıştır çünkü bu tür hastalara genellikle allojenik HKHT uygulanmaz.
Treosulfanın yaklaşık %25–40’ı idrarla atılır; bununla birlikte böbrek fonksiyonunun
treosulfanın böbrek klirensi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir.
Sayfa 23 / 26
Pediatrik popülasyon
Basitçe VYA’ya dayanan klasik doz hesaplamaları ergenler veya yetişkinlere kıyasla düşük
VYA’lı bebekler ve küçük yaştaki çocuklarda anlamlı olarak daha yüksek maruz kalıma
(EAA) yol açar. Bu nedenle, pediatrik hastalarda treosulfan dozuVYA’ya göre ayarlanmalıdır
(bkz. Bölüm 4.2), bu da tüm yaş gruplarındaki çocuklarda karşılaştırılabilir bir treosulfan
maruziyeti ile sonuçlanır ve yetişkinlerde 3 x 14 g/m²’lik bir doza karşılık gelir.
Treosulfanın ortalama belirgin terminal yarı ömrü farklı yaş grupları arasında benzer
bulunmuş ve 1,3 – 1,6 saat arasında değişmiştir.
PK/PD değerlendirmesi, EAA’nın bir fonksiyonu olarak engraftmana kadar geçen sürede
anlamlı bir değişiklik göstermemiştir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Sıçanların dört hafta süreyle subkronik, intravenöz tedavisi, lökositlerin ve nötrofilik
granülositlerin düzeylerinde azalma, lenfoid atrofi kapsamında dalak ve timus ağırlığında
görece azalma ve kemik iliği depresyonunu içeren hematolojik değişikliklere neden olmuştur.
İskelet kasında lenfohistiyositik infiltrasyon ve mesanede histopatolojik değişiklikler
gözlenmiştir. Hematüri bulguları ağırlıklı olarak erkek sıçanlarda görülmüştür.
Alkilleyici etki mekanizması nedeniyle treosulfan, kanserojen potansiyele sahip genotoksik
bir bileşik olarak karakterize edilir. Hayvanlarda treosulfan üzerinde spesifik üreme ve
gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, sıçanlarda yapılan kronik
toksisite testleri sırasında spermatogenez ve yumurtalık fonksiyonu önemli ölçüde
etkilenmiştir. Yayınlanmış literatür verileri, puberte öncesi ve puberte çağındaki erkek ve dişi
farelerde treosulfanın gonadotoksisitesini raporlamaktadır.
Fare ve sıçanların L-diepoksibütan (treosulfanın alkilleyici transformasyon ürünü) ile
tedavisine ilişkin yayınlanmış veriler, doğurganlık, rahim-yumurtalık ve sperm gelişiminde
bozulma olduğunu ortaya çıkarmıştır.
Jüvenil hayvan çalışmaları
Jüvenil sıçan toksisite çalışmalarında treosulfan dişilerde fiziksel gelişmede hafif bir
gecikmeye ve vajinal açılma zamanının biraz gecikmesine neden olmuştur. Sıçanlarda
treosulfanın kan-beyin bariyerinden çok düşük oranda geçtiği gözlenmiştir. Beyin
dokusundaki treosulfan konsantrasyonları plazmadakinden %95-98 daha düşük olmuştur.
Bununla birlikte, genç sıçanların beyin dokusunda genç yetişkinlere kıyasla yaklaşık 3 kat
daha yüksek maruziyet bulunmuştur.
Akut toksisite
Farelerde oral LD50 vücut ağırlığının kg’ı başına 3.360 mg treosulfandır ve intravenöz LD50
vücut ağırlığının kg’ı başına >2.500 mg treosulfandır.
Sıçanlarda oral LD50 vücut ağırlığının kg’ı başına 2.575 mg treosulfan ve intraperitoneal LD50
vücut ağırlığının kg’ı başına > 2.860 mg treosulfandır.
Sayfa 24 / 26
Subakut toksisite
Subakut bir doz (56-111 mg/kg/gün) alan maymunlarda hematopoetik sistem hasar görmüştür.
Daha yüksek dozlarda (222-445 mg/kg/gün) diyare, anoreksi ve belirgin vücut ağırlığı kaybı
da kaydedilmiştir.
Kronik toksisite
Treosulfanın sıçanlara yedi ay boyunca uygulanması erkek sıçanlarda spermiyogenezde
azalmaya ve dişi sıçanlarda menstrüel siklus bozukluklarına yol açmıştır. Diğer tüm
organlarda hiçbir değişiklik olmamıştır.
Tümörijenik ve mutajenik potansiyel
Oral treosulfan dozlarıyla uzun süreli tedavide hastaların %1,4’ünde akut non-lenfositik
lösemi gözlenmiştir. Alkilleyici özellikler taşıyan diğer sitostatik ajanlarda olduğu gibi
treosulfan da mutajenik potansiyele sahiptir. Bu nedenle çocuk sahibi olma potansiyeli
bulunan kadın hastaların tedavi süresince etkili kontrasepsiyon uygulamaları zorunludur.
Üreme toksisitesi
Treosulfan hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi yönünden test edilmemiştir. Bununla
birlikte, sıçanlarda kronik toksisite testleri sırasında gecikmiş spermiyogenez ve korpora lutea
ve folikül yokluğu saptanmıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Yok
6.2. Geçimsizlikler
Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6’da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.
6.3. Raf ömrü
24 ay
Sulandırılmış çözeltiler
Çökelti oluşumuna neden olabileceğinden, sulandırılmış ürünü buzdolabında saklamayınız (2
– 8°C). Çökelti belirtileri gösteren çözeltiler kullanılmamalıdır.
Buzdolabında saklamayınız.
Kullanım sırasında kimyasal ve fiziksel stabilite 30°C’de 12 saat için gösterilmiştir.
Mikrobiyolojik açıdan, hazırlama yöntemi mikrobiyolojik kontaminasyon riskini ortadan
kaldırmıyorsa ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmaması halinde kullanım anındaki
saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.
Sayfa 25 / 26
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Tıbbi ürün sulandırıldıktan sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
20 mm geçmeli kapaklı, 20 mm bromobütil kauçuk tıpayla kapatılmış kalıplanmış, liyofilize
edilmiş, renksiz 100 ml Tip-I cam flakon.
Flakonlar plastik shrink sleeve/taban (destek) ile giydirilmiş olabilir veya olmayabilir. Bu
plastik kaplama müstahzar ile temas etmez ve sevkiyat sırasında ilave koruma sağlama
amacını taşır. Bu, tıbbi ürünün hem sağlık mesleği mensupları hem de ilaç personeli
tarafından güvenli uygulanmasını arttırır.
ALLOPRE 1 veya 5 flakon içeren karton kutularda takdim edilmektedir.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
ALLOPRE 100 mL enjeksiyonluk suda çözdürüldükten sonra intravenöz infüzyon için
kullanılır.
Sulandırılan çözelti berrak, renksiz bir çözeltidir.
Kullanımdan önce çözeltiyi gözle kontrol ediniz. Yalnızca içerisinde partiküller bulunmayan
berrak çözeltiler kullanılmalıdır.
Çökelti belirtileri gösteren sulandırılmış çözeltiler kullanılmamalı ve tehlikeli atıkların
bertaraf edilmesine ilişkin yasal zorunluluklara uygun şekilde imha edilmelidir (bkz. aşağı).
Tek kullanımlıktır; kullanılmayan flakon içeriğini atınız.
“Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının
atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı
Resmî Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır”
Tüm sitotoksik maddeler için olduğu gibi, ALLOPRE’nin hazırlanması sırasında uygun
önlemler alınmalıdır.
Antineoplastik ajanların güvenli hazırlanmasına dair talimatlar:
1. Tıbbi ürünü eğitimli personel hazırlamalıdır.
2. Hazırlama işlemi özel olarak ayrılmış bir alanda yapılmıştır.
3. Uygun koruyucu gözlük, maske ve giysiler kullanılmalıdır.
4. Tıbbi ürünün kazayla gözlerle temas etmesini önlemek için tedbirler alınmalıdır. Çözeltinin
ciltle veya gözlerle temas etmesi halinde, etkilenen bölge bol miktarda su veya normal serum
fizyolojik ile yıkanmalıdır. Ciltteki geçici batma hissini yatıştırmak için tahriş etmeyen bir
krem kullanılabilir. Gözler etkilenirse bir hekime başvurulmalıdır.
5. Sitotoksik preparatlar gebe olabilecek personel tarafından hazırlanmamalıdır.
6. Sitotoksik ilaçların hazırlanmasında kullanılan araç-gereçlerin (enjektörler, iğneler vb.)
bertaraf edilmesinde uygun önlemler alınmalı ve dikkatli olunmalıdır.
7. Çalışılan yüzey tek kullanımlık, altında plastik kaplama olan emici kağıtla kaplanmalıdır.
8. Tüm enjektörlerde ve setlerde Luer-lock bağlantılar kullanınız. Basıncı ve aerosollerin
muhtemel oluşumunu en aza indirmek için büyük çaplı iğnelerin kullanımı önerilir. Aerosol
oluşumu hava boşaltma iğnesi kullanılarak azaltılabilir.
Sayfa 26 / 26
ALLOPRE’nin sulandırılmasına ilişkin talimatlar:
Sulandırma sırasında çözünürlük sorunlarını önlemek için aşağıdaki hususlar dikkate
alınmalıdır:
1. Çözücü (enjeksiyonluk su) su banyosu kullanılarak 25 – 30 °C’ye (daha yüksek değil!)
ısıtılır.
2. ALLOPRE çalkalamak suretiyle infüzyon şişesinin iç yüzeyinden dikkatle alınır.
Bu prosedür çok önemlidir çünkü tozun nemlenip yüzeye yapışması topak oluşumuna yol
açar. Topaklanma meydana gelirse şişenin uzun süre sertçe çalkalanması gerekir.
3. Çift uçlu kanülün bir ucu su şişesinin kauçuk tıpasına yerleştirilir. Daha sonra ALLOPRE
şişesi altı üste gelecek şekilde kanülün diğer ucuna takılır. Tüm düzenek ters çevrilir ve suyun
alttaki şişeye girmesi sağlanır; bu sırada şişe yavaşça çalkalanır.
Bu talimatlara uyulduğunda tüm hazırlama prosedürü 2 dakikadan daha uzun sürmeyecektir.
Sulandırılan çözeltinin her mL’si 50 mg treosulfan içerir ve renksiz berrak bir çözelti
görünümüne sahiptir. Herhangi bir çökelti belirtisi gösteren çözeltiler kullanılmamalıdır.
ALLOPRE mutajenik ve karsinojenik potansiyele sahiptir. Tıbbi üründen geri kalanlar ve
sulandırma ve uygulama için kullanılmış tüm materyaller tehlikeli atıkların bertaraf
edilmesine ilişkin mevcut yasalar dikkate alınarak antineoplastik ajanlar için geçerli olan
standart prosedürlere uygun şekilde imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ideogen İlaç Sanayi A.Ş.
Şişli / İstanbul
Tel: 0212 354 64 00
Faks: 0212 741 59 70
8. RUHSAT NUMARASI
2022/563
9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLENME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 10.10.2022
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ