1
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ANAGLYN 0,5 mg sert kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: Her bir sert kapsül 0,5 mg anagrelide eşdeğer 0,61 mg anagrelid hidroklorür
içerir.
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 50 mg
Laktoz anhidröz (inek sütü kaynaklı) 37,14 mg
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Sert kapsül.
Beyaz beyaza yakın ince toz içeren beyaz renkli sert jelatin kapsül (kapsül no:2).
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
ANAGLYN, hidroksiüre ve aspirin tedavisine yanıt vermeyen, venöz trombozu olan veya
hidroksiüre kullanımı sonrası tolere edilemeyecek derecede anemi ve/veya lökopeni gelişen
yüksek vasküler riskli esansiyel trombositemi tedavisinde endikedir.
Ayrıca, ANAGLYN, miyeloproliferatif hastalıklar (miyelofibrosiz, polisitemia vera, kronik
myeloid lösemi, trombositomozla giden atipik myeloproliferatif/ myelodisplastik sendromlu)
seyrinde gelişen trombositoz tedavisinde, yukarıdaki koşullarda hidroksiüre ile yanıt elde
edilemezse kullanılabilir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
ANAGLYN ile tedavi, esansiyel trombositemi hastalığının tedavisinde deneyimli bir tabip
tarafından başlatılmalıdır.
Pozoloji
Anagrelid için önerilen başlangıç dozu 1 mg/gündür, bu doz oral olarak günde iki defa alınarak
sağlanır (0,5 mg/doz).
Başlangıç dozu en az bir hafta sürdürülmelidir. Bir hafta sonrasında, trombosit sayısını
600×109
/l düzeyi altına düşürmek ya da bu düzeyde tutmak ve ideal olarak da 150 x 109
/l ve
400 x 109
/l aralığında tutmak için gerekli en düşük etkin doza ulaşmak için doz bireysel temelde
titre edilebilir. Doz artışı, herhangi bir haftada 0,5 mg/gün’ü aşmamalıdır ve önerilen
maksimum tek doz 2,5 mg’ı aşmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.9). Klinik geliştirmede, 10 mg/gün
doz kullanılmıştır.
2
Anagrelid ile tedavinin etkileri düzenli bir şekilde takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer
başlangıç dozu >1 mg/gün ise, trombosit sayımı tedavinin ilk haftasında iki günde bir
gerçekleştirilmelidir ve sonrasında stabil bir tedaviye ulaşılmasını takiben haftada en az bir defa
sayım yapılmalıdır. Genellikle, trombosit sayısındaki düşüş tedavi başlangıcından itibaren 14-
21 gün içinde gözlenir ve hastaların çoğunda, yeterli terapötik cevap 1-3 mg/gün yitilikte
görülür (klinik etkilerle ilgili daha ayrıntılı bilgi için Bkz. Bölüm 5.1).
Uygulama şekli:
ANAGLYN oral kullanım içindir. Kapsüller bütün halde yutulmalıdır. Kapsül kırılmamalı
içeriği bir sıvı içerisinde seyreltilmemelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Bu hasta popülasyonu için sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır. Böbrek yetersizliği olan
bir hastada anagrelid tedavisinin potansiyel riskleri ve faydaları tedaviye başlanmadan önce
değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).
Karaciğer yetmezliği:
Bu hasta popülasyonu için sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır. Ancak, hepatik
metabolizma, anagrelid klerensi için temel yolu temsil etmektedir ve bu yüzden karaciğer
fonksiyonunun bu prosesi etkilemesi beklenir. Bu yüzden orta ya da ciddi düzeyde karaciğer
rahatsızlığı bulunan hastaların anagrelid tedavisi almaması önerilmektedir. Hafif karaciğer
yetmezliği olan hastalarda anagrelid tedavisinin potansiyel riskleri ve faydaları, tedaviye
başlanmadan önce değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
Anagrelidin çocuklarda kullanımında etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmemiştir. Çocuklar
ve adölesanlarda deneyim oldukça kısıtlıdır; anagrelid bu hasta grubunda dikkatle
kullanılmalıdır. Spesifik pediyatrik kılavuzların yokluğunda, WHO yetişkinlerde ET (Esansiyel
trombositemi) için tanı kriterlerinin, pediyatrik popülasyon ile ilintili olduğu kabul edilir.
Esansiyel trombositemi için tanı kılavuzları dikkatle takip edilmeli ve emin olmama durumunda
periyodik olarak tanı yeniden değerlendirilmelidir (genetik analiz ve kemik iliği biyopsisi ile
olabilir), herediter ya da sekonder trombositozu ayırt edebilmek için bir çaba gösterilmelidir.
Genellikle yüksek riskli pediyatrik hastalarda, sitoredüktif tedavi düşünülmektedir.
Anagrelid tedavisi yalnızca, tromboz hastalığını çeken ya da hastalık belirtilerinin ilerlediği
görülen hastalarda başlatılmalıdır. Eğer tedavi başlatılırsa, anagrelid ile tedavinin faydaları ve
riskleri düzenli bir şekilde takip edilmeli ve devam eden tedaviye olan ihtiyaç periyodik olarak
değerlendirilmelidir.
Hedeflenen trombosit, tedavi eden tabip tarafından bireysel olarak hastaya göre belirlenir.
Yaklaşık 3 ay sonrasında tedaviye tatmin edici bir şekilde cevap vermeyen pediyatrik hastalarda
3
tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.
Mevcut veri bölümler 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2’de bulunmaktadır ancak pozoloji üzerine bir öneri
yapılamamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
ET hastası yaşlı ve genç nüfus arasında gözlenen farmakokinetik farklılıklar (Bkz. Bölüm 5.2),
bireysel hastaya göre düzenlenmiş anagrelid rejimine ulaşmak için gerekli farklı doz titrasyonu
ya da farklı başlangıç rejimini garantilemez.
Klinik geliştirme esnasında, anagrelid verilen hastaların yaklaşık %50’si 60 yaşın üzerindeydi
ve bu hastalarda yaş spesifik bir değişikliğe ihtiyaç duyulmamıştır. Ancak, beklendiği üzere bu
yaş grubundaki hastalarda, ciddi yan etkilerin görülme sıklığı iki katı gözlenmiştir (temel olarak
kardiyak).
4.3.Kontrendikasyonlar
Anagrelide ya da bölüm 6.1’de sıralanan ürün içerisindeki yardımcı maddelerden herhangi
birine karşı aşırı hassasiyeti olan hastalarda,
Orta ya da ciddi düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda,
Orta ya da ciddi düzeyde böbrek yetmezliği olan (kreatin klerensi <50ml/dk) hastalarda
kontrendikedir.
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Karaciğer yetmezliği
Anagrelid tedavisine başlamadan önce hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda potansiyel
riskler ve faydalar değerlendirilmelidir. Transaminaz düzeylerinde artış olan hastalarda
önerilmemektedir (normal üst sınırın 5 katından fazla) (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).
Böbrek yetmezliği
Tedaviye başlanmadan önce böbrek rahatsızlığı olan hastalarda potansiyel riskler ve faydalar
değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).
Trombotik Risk
Serebral enfarktüs gibi potansiyel olarak ölümcül trombotik komplikasyonlara yol açabilecek
trombosit sayısındaki ani artış riski nedeniyle, ani tedavinin kesilmesinden kaçınılmalıdır.
Hastalara, serebral enfarktüs gibi trombotik komplikasyonları düşündüren erken belirti ve
semptomları nasıl tanıyacakları ve semptomlar ortaya çıkarsa tıbbi yardım almaları
önerilmelidir.
Tedavinin kesilmesi
Dozaj kesilmesi veya tedavinin bırakılması durumunda, trombosit sayısındaki toparlanma
değişkendir, ancak trombosit sayısı, anagrelid ile tedaviyi bıraktıktan sonraki 4 gün içinde
artmaya başlayacak ve muhtemelen başlangıç değerlerinin üzerine çıkarak 10 ila 14 gün içinde
tedavi öncesi seviyelerine dönecektir. Bu nedenle trombositler sık sık izlenmelidir (bkz. Bölüm
4
4.2).
Takip
Tedavi; tam kan sayımı (hemoglobin, akyuvar ve trombosit sayısı), karaciğer fonksiyonu
değerlendirmesi (ALT ve AST), böbrek fonksiyonları (serum kreatin ve üre) ve elektrolitlerin
(potasyum, magnezyum ve kalsiyum) değerlendirilmesini de içerecek şekilde hastanın yakın
şekilde klinik takibini gerektirmektedir.
Kardiyovasküler
Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, kardiyomiyopati, kardiomegali ve konjestif kalp
yetmezliği de dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler advers etkiler raporlanmıştır (Bkz.
Bölüm 4.8).
Doğuştan uzun QT sendromu olan, zamanla kazanılan QTc uzaması hikayesi, QTc aralığını
uzatabilecek beşeri tıbbi ürünlerin alımı ve hipokalemi gibi bilinen QT aralığının uzaması için
risk faktörlerine sahip olan hastalarda anagrelid kullanımında dikkat edilmelidir.
Anagrelid ya da onun aktif metaboliti 3-hidroksi-anagrelid maksimum plazma konsantrasyonu
daha yüksek (Cmaks) olabilecek popülasyonlarda da (örneğin karaciğer yetmezliği ya da
CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanım) anagrelid alımında dikkat edilmelidir(Bkz. Bölüm
4.5).
QTc aralığına etkisinin yakından izlenmesi önerilmektedir. .
Anagrelid tedavisine başlamadan önce, tedavi öncesi temel EKG ve ekokardiyografiyi de içeren
kardiyovasküler değerlendirme önerilmektedir. Tedavi boyunca, daha ayrıntılı kardiyovasküler
araştırma ve değerlendirme gerektirebilecek kardiyovasküler etkileri gözlemlemek için tüm
hastalar düzenli olarak (örneğin EKG ya da ekokardiyografi ile) takip edilmelidir. Anagrelid
alımı öncesinde hipokalemi ya da hipomagnezemi varsa düzeltilmelidir ve tedavi boyunca
düzenli olarak takip edilmelidir.
Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III’ün bir inhibitörüdür ve pozitif inotropik ve
kronotropik etkileri sebebiyle, anagrelid, kalp rahatsızlığı olan ya da olma şüphesi olan tüm yaş
gruplarında dikkatle kullanılmalıdır. Dahası, ciddi kardiyovasküler advers olaylar, bilinen bir
kalp rahatsızlığı olmayan ve normal tedavi öncesi kardiyovasküler sonuçları olan hastalarda
dahi gözlenmiştir.
Anagrelid ancak, potansiyel tedavi faydaları, potansiyel risklerden daha ağır bastığında
kullanılmalıdır.
Pulmoner hipertansiyon
Anagrelid ile tedavi edilen hastalarda, pulmoner hipertansiyon vakaları raporlanmıştır.
Anagrelid tedavisine başlamadan önce ve tedavi süresince, hastalar altta yatan kardiyopulmoner
hastalık belirtileri ve semptomları için değerlendirilmelidir.
5
Pediyatrik popülasyon
Anagrelidin pediyatrik popülasyonda kullanımı üzerine oldukça sınırlı veri bulunmaktadır ve
bu hasta grubunda anagrelid dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8, 5.1 ve 5.2).
Yetişkin popülasyonda olduğu gibi, tedavi öncesi ve tedavi süresince düzenli olarak tam kan
sayımı ve kardiyak, hepatik ve renal fonksiyon değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastalık
miyelofibroz ya da AML’ye ilerleyebilir. Bu şekilde bir ilerlemenin oranı bilinmese de,
çocuklar daha uzun hastalık seyrine sahiptir ve bu yüzden yetişkinlere kıyasla kötü huyluluğa
geçiş evresi için daha yüksek riskte olabilir. Hastalığın seyrini gözlemlemek için çocuklar
düzenli olarak, fiziksel muayene, ilgili hastalık belirtilerinin değerlendirilmesi ve kemik iliği
biyopsisi gibi standart klinik uygulamalara göre izlenmelidir.
Herhangi bir anormallik hızla değerlendirilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır, bu önlemler
dozun düşürülmesi, ilaca ara verilmesi ya da ilacın kesilmesi şeklinde olabilir.
Klinik olarak ilişkili etkileşimler
Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III’ün (PDE III) bir inhibitörüdür. Anagrelidin, milrinon,
amrinon, enoksimon, olprinon ve silostazol gibi diğer PDE III inhibitörleri ile birlikte alımı
önerilmemektedir.
Anagrelidin, asetilsalisilik asit ile birlikte alımı majör hemorajik olaylar ile ilişkilendirilmiştir
(Bkz. Bölüm 4.5).
Laktoz uyarısı:
ANAGLYN laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da
glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Anagrelid ve diğer beşeri tıbbi ürünler arasında olası etkileşimleri inceleyen farmakokinetik
ve/veya farmakodinamik çalışmalar oldukça kısıtlıdır.
Diğer etkin maddelerin anagrelid üzerindeki etkileri
İnsanlarda yürütülen in-vivo çalışmalar, digoksin ve varfarin’in, anagrelidin
farmakokinetik özelliklerini etkilemediğini göstermiştir.
CYP1A2 inhibitörleri
Anagrelid öncelikle CYP1A2 tarafından metabolize edilir. CYP1A2’nin fluvoksamin
ve enoksasinin de aralarında bulunduğu birtakım beşeri tıbbi ürünler tarafından inhibe
edildiği bilinmektedir ve bu beşeri tıbbi ürünler teorik olarak anagrelid klerensini
olumsuz yönde etkiler.
CYP1A2 indükleyiciler
Omeprazol gibi CYP1A2 indükleyicileri, anagrelid maruziyetini düşürebilir (bakınız
bölüm 5.2). Anagrelid etkililik ve güvenliliği üzerindeki sonuçları
6
değerlendirilmemiştir. Bu yüzden, anagrelid ile birlikte CYP1A2 indükleyicilerinin
alımında klinik ve biyolojik takip yapılmalıdır. Gerekirse, anagrelid doz ayarlaması
yapılmalıdır.
Anagrelidin diğer etkin maddeler üzerindeki etkileri
Anagrelid sınırlı düzeyde CYP1A2’ye karşı inhibitör etki gösterir, bu da teorik olarak,
bu klerens mekanizmasını paylaşan beşeri tıbbi ürünler ile birlikte alımında olası bir
etkileşim gösterebilir, örn. teofilin.
Anagrelid bir PDE III inhibitörüdür. İntroplar milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon
ve silostazol gibi benzer özelliğe sahip beşeri tıbbi ürünleri etkileri anagrelid tarafından
artırılabilir.
İnsanlarda, in vivo etkileşim çalışmaları, anagrelidin digoksin ya da varfarinin
farmakokinetik özelliklerini etkilemediğini göstermiştir.
Esansiyel trombositemi tedavisinde kullanım için önerilen dozlarda, anagrelid trombosit
fonksiyonlarını inhibe eden veya değiştiren diğer beşeri tıbbi ürünlerin etkilerinin
gücünü artırabilir, örn. asetilsalisilik asit.
Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik etkileşim çalışmasında, günde bir defa 1 mg
anagrelidin tekrarlanan dozunun günde bir defa 75 mg asetilsalisilik asit ile birlikte
alımında, her bir etkin maddenin anti-trombosit agregasyon etkilerini, tek başına
asetilsalisilik asit alımına göre daha güçlendirdiğini göstermiştir. Asetilsalisilik asit ve
anagrelidi birlikte alan bazı ET hastalarında majör hemoraji gözlenmiştir. Bu yüzden,
anagrelidin asetilsalisilik asit ile birlikte alımında özellikle de tedavi başlamadan önce
hemoraji için yüksek risk profili olan hastalarda potansiyel riskler değerlendirilmelidir.
Anagrelid bazı hastalarda intestinal rahatsızlığa sebep olabilir ve hormonal oral
kontraseptiflerin absorpsiyonunu zayıflatabilir.
Gıda etkileşimleri
Gıda alımı, anagrelid absorpsiyonunu geciktirir, fakat sistemik maruziyeti belirgin bir
şekilde değiştirmemektedir.
Yiyecek alımının biyoyararlanım üzerindeki etkisi, anagrelid kullanımında klinik olarak
ilintili kabul edilmemektedir.
Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
4.6.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
ANAGLYN oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime geçmektedir. Anagrelid,
hormonal oral kontraseptiflerin absorpsiyonunu zayıflatabilir.
7
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, anagrelid tedavisi sırasında uygun doğum kontrol
yöntemlerini kullanmalıdır.
Gebelik dönemi
Hamile kadınlarda anagrelid kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda
yürütülen çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel
risk bilinmemektedir. Bu yüzden ANAGLYN hamilelik esnasında önerilmemektedir.
Eğer hamilelik esnasında anagrelid kullanılırsa ya da anagrelid kullanan hasta hamile kalırsa,
ilacın fetüse vereceği potansiyel zararlar ile ilgili hasta bilgilendirilmelidir.
Laktasyon dönemi
Anagrelidin/metabolitlerinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan
elde edilen mevcut veri, anagrelid/metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Yeni
doğan/infantlar için risk göz ardı edilemez. Anagrelid ile tedavi esnasında emzirme
kesilmelidir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Anagrelidin insan fertilitesi üzerindeki etkileri ile ilgili veri bulunmamaktadır. Erkek
sıçanlarda, fertilite ya da üreme performansında anagrelidin bir etkisi görülmemiştir. Dişi
sıçanlarda, terapötik aralığın eksez dozu verildiğinde, anagrelid uygulaması döllenmiş
yumurtanın implantasyonunu engellemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Klinik geliştirme esnasında, yaygın olarak baş dönmesi raporlanmıştır. Anagrelid aldığında baş
dönmesi yaşayan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları önerilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profili özeti
Anagrelidin güvenliliği, 4 açık etiketli klinik çalışma ile çalışılmıştır. Bu çalışmalardan 3’ünde
yaklaşık 2 mg/gün ortalama anagrelid dozu alan 942 hasta güvenlilik için değerlendirilmiştir.
Bu çalışmalardan 22 hasta, 4 yıla kadar anagrelid almıştır.
Diğer çalışmada yaklaşık 2 mg/gün ortalama dozunda anagrelid 3660 hastaya verilmiş ve
güvenlilik değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 34 hasta, anagrelidi 5 yıla kadar kullanmıştır.
Anagrelid alımında raporlanan en temel advers etkiler: Yaklaşık %14 kişide baş ağrısı, yaklaşık
%9’da çarpıntı, yaklaşık %6’da hem mide bulantısı hem de sıvı tutulumu birlikte, %5’te ishal
olmuştur. Bu advers ilaç reaksiyonları, anagrelid farmakolojisine bağlı olarak beklenir (PDE
III’ün engellenmesi). Kademeli doz titrasyonu, bu etkilerin hafifletilmesine yardımcı olabilir
(Bkz. Bölüm 4.2).
Advers etkiler tablosu
Klinik çalışmalardan, güvenlik çalışmalarından ve raporlardan ortaya çıkan advers etkiler
aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
8
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100),
seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor: eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor.
MedDRA
Sistem Organ
Sınıfı
Advers etki görülme sıklığı
Çok
yaygın
Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor
Kan ve lenf
sistemi
hastalıkları
Anemi Pansitopeni
Trombositopeni
Ekimoz
Kanama
Metabolizma
ve beslenme
hastalıkları
Sıvı
tutulumu
Kilo kaybı
Ödem
Kilo artışı
Sinir sistemi
hastalıkları
Baş ağrısı Baş dönmesi Depresyon
Amnezi
Konfüzyon
Insomnia
Parestezi
Hipoestezi
Sinirlilik
Ağız kuruluğu
Migren
Dizartri
Uyuklama
Koordinasyon
bozukluğu
Serebral
enfarktüs*
Göz
hastalıkları
Diplopi
Görme bozukluğu
Kulak ve iç
kulak
hastalıkları
Kulak çınlaması
Kardiyak
hastalıklar
Taşikardi
Çarpıntı
Ventriküler
taşikardi
Konjestif kalp
yetmezliği
Atrial fibrilasyon
Supraventriküler
taşikardi
Aritmi
Hipertansiyon
Senkop
Miyokard
enfarktüsü
Kardiyomiyopati
Kardiomegali
Perikard efüzyonu
Anjina pektoris
Postural
hipotansiyon
Vazodilatasyon
Prinzmetal anjina
Torsade de
pointes
Solunum,
göğüs
bozuklukları ve
mediastinal
hastalıklar
Pnömoni
Plevral efüzyon
Nefes darlığı
Burun kanaması
Pulmoner
hipertansiyon
Pulmoner
infiltratlar
Pnömonit ve
alerjik alveolit
dahil interstisyel
akciğer hastalığı
Gastrointestina
l hastalıklar
İshal
Kusma
Karın ağrısı
Bulantı
Midede gaz
Gastrointestinal
kanama
Pankreatit
Anoreksi
Dispepsi
Kabızlık
Gastrointestinal
rahatsızlık
Kolit
Gastrit
Dişeti kanaması
Hepato-biliyer Hepatik enzimlerde Hepatit
9
hastalıklar artış
Deri ve deri altı
doku
hastalıkları
Döküntü Saç dökülmesi
Kaşıntı
Deride renk
değişikliği
Deride kuruluk
Kas iskelet
bozuklukları,b
ağ doku ve
kemik
hastalıkları
Artralji
Miyalji
Sırt ağrısı
Böbrek ve
idrar yolu
hastalıkları
Cinsel güçsüzlük Böbrek
yetmezliği
Noktüri
Tubulointerstisyel
nefrit
Genel
bozukluklar ve
uygulama
bölgesine
ilişkin
hastalıklar
Yorgunluk Göğüs ağrısı
Ateş
Üşüme
Halsizlik
Fiziksel zayıflık
Grip benzeri
semptomlar
Ağrı
Asteni
Araştırmalar Kan kreatininde
artış
*Serebral enfarktüs (bkz. Bölüm 4.4 Trombotik risk)
Pediyatrik popülasyon
6-17 yaş aralığında 48 hasta (19 çocuk ve 29 adölesan), klinik çalışmalar ya da hastalık kaydının
bir parçası olarak 6,5 yıl anagrelid almışlardır (Bkz. Bölüm 5.1).
Gözlenen advers etkilerin büyük kısmı KÜB’de listelenenler arasındadır. Ancak, güvenlilik
verisi sınırlıdır ve yetişkinler ile pediyatrik hastalar arasında anlamlı bir karşılaştırma yapmaya
izin vermemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Pazarlama sonrası kasıtlı anagrelid doz aşımı vakaları raporlanmıştır. Raporlanan belirtiler,
sinüs taşikardi ve kusmayı içermektedir. Semptomlar, belirtilere yönelik destek tedavi ile
çözülmüşlerdir.
Tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda anagrelidin, kan basıncında düşüşe ve nadiren de
görülse hipotansiyon durumuna sebep olduğu gösterilmiştir. Tek doz 5 mg anagrelid, genellikle
baş dönmesi ile birlikte kan basıncında düşüşe sebep olabilir.
Anagrelid için spesifik bir antidot belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hasta için yakın
klinik gözetim gerekmektedir; bu da trombositopeni için trombosit sayımının takibini içerir.
Trombosit sayısı normal aralığa ulaşana dek uygun olduğu şekilde doz azaltılmalı ya da
durdurulmalıdır.
10
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, Diğer antineoplastik
ajanlar
ATC kodu: L01XX35
Etki mekanizması
Anagrelidin, kan trombosit sayısını düşürme mekanizması bilinmemektedir. Hücre kültür
çalışmalarında, anagrelid, nihai olarak trombosit üretimini düşürmeyle sonuçlanacak,
megakaryositopoiez için gerekli GATA-1 ve FOG-1’i de içeren transkripsiyon faktörlerinin
ekspresyonunu baskılamıştır.
İn vitro, insan megakaryositopoiez çalışmaları, insanda trombosit oluşumu üzerindeki inhibitör
etkinliğinin, megakaryositlerin olgunlaşmasının geciktirilmesi ve boyutlarını ve ploidi
küçülterek olduğunu göstermiştir. Benzer in vivo etkinlikler, tedavi edilen hastalardan, kemik
iliği biyopsi örneklerinde de gözlenmiştir.
Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III’ün bir inhibitörüdür.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Bir trombosit sayısını azaltıcı ajan olarak anagrelidin etkililik ve güvenliliği 4.000’den fazla
miyeloproliferatif rahatsızlığı (MPD) olan hastada, dört açık etiketli, kontrolsüz çalışmada
değerlendirilmiştir (çalışma numaraları 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301). Esansiyel
trombositemi hastalarında tam cevap, trombosit sayısında ≤ 600 x 109
/l değerine düşüş ya da
temel seviyeden ≥%50 azalma ve en az 4 hafta boyunca bu azalmanın muhafaza edilmesi olarak
tanımlanmıştır. 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301 çalışmalarında, tam cevap süresi 4-
12 hafta aralığında değişmektedir. Trombohemorajik olaylar anlamında klinik fayda tatmin
edici bir şekilde gösterilmemiştir.
Kalp atım hızı ve QTc aralığına etkisi
Sağlıklı yetişkin kadın ve erkeklerde yapılan, çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü
çapraz bir çalışmada anagrelidin 0,5 mg ve 2,5 mg (tek doz) doz düzeylerinin kalp atım hızı ve
QTc intervaline etkileri değerlendirilmiştir.
Doza bağlı kalp atım hızında artış, anagrelidin maksimum konsantrasyona ulaştığı zaman en
yüksek olmak üzere, ilk 12 saatte gözlenmiştir. Ortalama kalp atım hızında maksimum değişim
uygulamadan 2 saat sonra meydana gelmiş ve 0,5 mg için +7,8 bpm (dakikadaki atış sayısı),
2,5 mg için +29,1 bpm olmuştur.
QTc’de geçici artış her iki doz için de kalp atım hızının arttığı periyot süresince gözlemlenmiş
olup, ortalama QTcF’de (Friderya düzeltmesi) maksimum değişim 0,5 mg için 2 saatte +5,0
msn, 2,5 mg için 1 saatte +10,0 msn’dir.
Pediyatrik popülasyon
8 çocuk ve 10 adölesanda (hastalar arasında anagrelid tedavisi görmemiş ve çalışmadan önce 5
yıl boyunca anagrelid almış hastalar bulunmaktadır) gerçekleştirilen açık etiketli bir klinik
11
çalışmada, 12 haftalık tedavi sonrasında ortalama trombosit sayısı kontrol düzeyine inmiştir.
Ortalama günlük doz, adölesanlarda daha yüksek olma eğilimi göstermiştir.
Bir pediyatrik kayıt çalışmasında, anagrelid tedavisi ile ortalama trombosit sayısı tanıdakine
göre azaltılmış ve 18 aya kadar 14 pediyatrik ET hastasında (4 çocuk ve 10 adölesan) sağlanan
düzeyde tutulabilmiştir. Daha öncesinde, açık etiketli çalışmalarda, 3 ay ve 6,5 yıllık tedavide
7 çocuk ve 9 adölesanda ortalama trombosit sayısında düşüş gözlenmiştir.
Pediyatrik ET hastalarında tüm çalışmalarda ortalama toplam günlük anagrelid dozu son derece
değişkendi, fakat genelde veriler, adölesanların, yetişkinler ile benzer başlangıç ve idame dozu
takip edebileceğini ve 6 yaş üzeri çocuklar için 0,5 mg/gün’lük daha düşük başlangıç dozunun
daha uygun olacağını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Tüm pediyatrik hastalarda,
hasta-spesifik bir günlük doza dikkatle titrasyon yapılması gerekmektedir.
5.2.Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Anagrelidin oral alımını takiben, en az %70’i, gastrointestinal yoldan absorbe olur. Açlık
koşullarında, pik plazma düzeyine ilacın alımından yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Sağlıklı
gönüllülerden elde edilen farmakokinetik veriye göre, gıda alımı anagrelid Cmaks değerini %14
düşürürken, EAA değerini %20 artırmaktadır. Gıda aynı zamanda aktif metabolit 3-hidroksi
anagrelide ait Cmaks değerini %29 düşürürken, EAA değeri üzerinde herhangi bir etki
göstermemiştir.
Dağılım:
Anagrelid yüksek dağılım hacmine sahiptir (12 l/kg). Plazma proteinine bağlanması gibi, farklı
komponentlerdeki dağılımı konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Biyotransformasyon:
Anagrelid başlıca CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve 3-hidroksi anagrelidi oluşturur, bu
metabolit de CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve inaktif metabolit olan 2-amino-5,6-
dikloro-3,4-dihidrokuinazoline dönüştürülür.
Bir CYP1A2 indükleyicisi olan omeprazolün anagrelidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 20
sağlıklı gönüllüde çoklu dozu takiben günde 40 mg doz ile araştırılmıştır. Sonuçlar omeprazol
varlığının, anagrelidin EAA(0-∞), EAA(0-t) ve Cmaks değerlerini sırasıyla %27, %26 ve %36
azalttığını ve anagrelidin metaboliti olan 3-hidroksi anagrelide karşılık olan değerleri sırasıyla
%13, %14 ve %18 düşürdüğünü göstermektedir.
Eliminasyon:
Anagrelidin yarılanma ömrü kısadır, yaklaşık 1,3 saattir ve yarılanma ömründen beklendiği
üzere, anagrelidin plazmada biriktiğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. %1’den az bir miktarı
idrarda anagrelid olarak geri kazanılır. İdrarda 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokuinazolin’in
ortalama geri kazanımı alınan dozun yaklaşık %18-35’idir.
Ek olarak, bu sonuçlar anagrelid klerensinin otoindüksiyonu olmadığını göstermiştir.
Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:
0,5 mg – 2 mg doz aralığında doz orantısallık gözlenmektedir.
12
Hastalardaki karakteristik özellikler
Pediyatrik popülasyon
Esansiyel trombositopenisi olan çocuk ve adolesanlarla (yaş aralığı: 7-16) açlık koşullarında
elde edilen farmakokinetik veriler, anagrelidin Cmaks ve EAA için alınan doza göre normalize
edilmiş maruziyetinin, çocuk ve adolesanlarda, yetişkinlere kıyasla daha yüksek olma
eğiliminde olduğunu göstermektedir. Benzer şekilde, aktif metabolit için de doza göre
normalize edilmiş maruziyetin daha yüksek olma eğilimi gözlenmiştir.
Geriyatrik popülasyon
Esansiyel trombositopenili yaşlı hastalarda (yaş aralığı: 65-75) aç karnına elde edilen
farmakokinetik veriler, açlık koşullarındaki yetişkin hastalar (yaş aralığı 22-50) ile
karşılaştırılmış ve yaşlı hastalarda anagrelid Cmaks ve EAA değeri sırasıyla %36 ve %61 daha
yüksek çıkarken, aktif metabolit 3-hidroksi anagrelid için %42 ve %37 daha düşük
bulunmuştur. Bu farklılıkların sebebi, yaşlı hastalarda anagrelidin, 3-hidroksi anagrelide daha
düşük presistemik metabolizasyonu olabilir.
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Tekrarlanan doz toksisitesi
Anagrelidin 1 mg/kg/gün ya da daha yüksek dozlarda tekrarlanan uygulamasının ardından,
erkek ve dişi köpeklerde (erkeklerde daha hassas şekilde) subendokardiyal hemoraji ve fokal
miyokardiyal nekroz oluşmuştur. Erkek köpekler için gözlemlenmeyen etki seviyesi (NOEL)
(0,3 mg/kg/gün), insanlarda 2 mg/gün dozda görülen anagrelid, BCH24426 ve RL603 EAA
değerleri için sırasıyla 0,1, 0,1 ve 1,6 katına karşılık gelmektedir.
Üreme toksisitesi
Fertilite
Erkek sıçanlarda, 240 mg/kg/gün (vücut yüzey alanına göre, 2 mg/gün’ün >1000 katı) oral
anagrelid dozunun, fertilite ve üreme performansı üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Dişi
sıçanlarda 30 mg/kg/gün dozda implantasyon öncesi ve sonrası kayıplarda artış ve ortalama
canlı embriyo sayısında düşüş gözlenmiştir. Bu etki için NOEL (10 mg/kg/gün), insanda 2
mg/gün oral anagrelid alımındaki EAA değerinin, anagrelid ve metabolitler BCH24426 ve
RL603 dozlarında sırasıyla 143, 12 ve 11 kat yükseğiydi.
Embriyofetal geliştirme çalışmaları
Anagrelidin sıçanlar ve tavşanlarda maternal olarak toksik düzeyleri, artan embriyo
rezorpsiyonu ve fetal mortalite ile ilişkilidir.
Dişi sıçanlarda yürütülen doğum öncesi ve sonrası geliştirme çalışmalarında, anagrelidin oral
≥10 mg/kg dozlarında, gebelik süresinde non-advers artış görülmüştür. NOEL dozunda (3
mg/kg/gün), anagrelid, metabolitleri BCH24426 ve RL603 için EAA değerleri 2 mg/gün
anagrelid oral dozu alımında insandaki EAA’nin, 14, 2 ve 2 kat fazlası görülmüştür.
≥60 mg/kg dozda anagrelid, anne hayvan ve fetüste sırasıyla doğum süresini ve mortaliteyi
artırmıştır. NOEL dozda (30 mg/kg/gün), anagrelid ve metabolitleri BCH24426 ve RL603 için
13
EAA değerleri, 2 mg/gün anagrelid oral dozu alan insanda EAA değerinin sırasıyla 425-, 31-
ve 13- kat daha fazlasıdır.
Mutajenik ve karsinojenik potansiyel
Anagrelidin genotoksik potansiyeli üzerinde yapılan çalışmalar, mutajenik veya klastojenik
etkiler göstermemiştir.
İki yıllık sıçan karsinojenite çalışmasında neoplastik ve neoplastik olmayan bulgular gözlenmiş
olup, abartılı bir farmakolojik etkiye bağlanmış ya da atfedilmiştir. Bunlar arasında, adrenal
feokromositoma insidansı tüm doz düzeylerinde (≥3 mg/kg/gün) erkeklerde ve 10 mg/kg/gün
ve üzerinde doz alan kadınlarda, kontrole göre göreceli olarak artmıştır. Erkeklerdeki en düşük
doz (3 mg/kg/gün), günde iki kez 1 mg’lık dozdan sonra oluşan insan EAA’sının 37 katına
karşılık gelmektedir. Uterus adenokarsinomlarının epigenetik kaynağı, CYP1 ailesinin bir
enzim indüksiyonuyla ilişkili olabilir. Bunlar günde iki kez 1 mg dozdan sonra oluşan insan
EAA’sının 572 katına karşılık gelen 30 mg/kg/gün doz alan kadınlarda gözlendi.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddeleri listesi
Povidon K-30
Laktoz anhidröz
Laktoz monohidrat
Mikrokristalin selüloz
Krospovidon Tip A
Sert jelatin kapsül*
* Sert jelatin kapsül içeriği:
Titanyum dioksit
Jelatin (sığır kaynaklı)
6.2. Geçimsizlikler
Bu ürün için geçerli değildir.
6.3. Raf ömrü
36 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
100 kapsül içeren PP çocuk korumalı kapaklı, HDPE şişelerde kullanma talimatı ile birlikte
karton kutuda ambalajlanır.
6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
14
“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ardi Farma İlaç Pazarlama Tic. Ltd. Şti.
Teknopark İstanbul Sanayi Mah.
Teknopark Bulvarı No: 1/4A 101
Pendik 34906 İstanbul
Tel: 0216 518 83 90
Faks: 0216 518 83 92
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
2019/136
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 27.03.2019
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLEME TARİHİ