Andolor 500 Mg Tablet Prospektüsü

1
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ANDOLOR® 500 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ
Etkin madde:
Metamizol sodyum 500 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 50 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Tablet
Beyaz renkli bir yüzü ‘Andolor’ yazılı; diğer yüzü çentikli (iki eşit parçaya bölünebilmesi için)
yuvarlak, düz tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
– Yaralanma veya cerrahi sonrası akut şiddetli ağrı
– Kolik
– Tümör ağrısı
– Başka terapötik önlemlerin endike olmadığı diğer akut veya kronik şiddetli ağrı
– Diğer önlemlere yanıt vermeyen yüksek ateş
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:
Doz ağrının veya ateşin şiddetine ve hastanın ANDOLOR’a reaksiyon hassasiyetine bağlıdır.
Öncelikli olarak ağrıyı ve ateşi kontrol edebilecek en düşük etkili doz tercih edilmelidir.
Yetişkinler ve 15 yaş veya üzerindeki adolesanlar (> 53 kg) tek doz olarak 1.000 mg’a kadar
metamizol alabilmekte olup doz, günde maksimum 4.000 mg olacak şekilde 6-8 saat arayla
günde 4 defaya kadar alınabilir.
Oral kullanımı takiben 30 ila 60 dakikada belirgin bir etki beklenebilir.
2
Aşağıdaki tabloda yaşa ve ağırlığa göre tek doz ve günlük maksimum doz önerileri
sunulmaktadır:
Vücut ağırlığı / Yaş Tek doz Maksimum günlük doz
kg yaş tablet mg tablet mg
> 53 kg > 15 yaş 1-2 500-1.000 8 4.000
Uygulamanın süresi rahatsızlığın yapısına ve şiddetine bağlıdır. ANDOLOR ile uzun süreli
tedavi sırasında, diferansiyel kan sayımı da dahil olmak üzere düzenli kan sayımları
gerçekleştirilmelidir.
Uygulama şekli:
Ağızdan alınır.
Tabletler biraz sıvıyla (örn. bir bardak su) çiğnenmeden yutulmalıdır.
ANDOLOR’in farklı farmasötik formları mevcuttur. Uygulama yolu seçimi, istenilen terapötik
etkiye ve hastanın durumuna bağlıdır. Çoğu vakada tatmin edici bir etki elde etmek için oral
uygulama yeterlidir. Hızlı analjezik etki gerektiğinde ya da oral veya rektal uygulamanın endike
olmadığı durumlarda intravenöz veya intramüsküler uygulama tavsiye edilir. Oral kullanımı
takiben 30 ila 60 dakikada ve parenteral uygulamayı takiben yaklaşık 30 dakikada belirgin bir
etki beklenebilir. Uygulama yolu tercih edilirken, ilacın parenteral uygulamasının anafilaktik
veya anafilaktoid reaksiyonlarda risk artışı ile ilişkili olduğu dikkate alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği
Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, metamizol’ün eliminasyon hızı azaldığı için
yüksek dozlardan kaçınılmalıdır. Ancak, kısa süreli tedavi için dozun azaltılması gerekmez.
Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun dönemli tedavi ile ilgili olarak
kazanılmış yeterli deneyim mevcut değildir.
Pediyatrik popülasyon
Bir tablette 500 mg’lık sabit miktarda metamizol bulunduğundan ANDOLOR film kaplı tabletin
15 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Küçük çocuklarda kullanımı uygun başka
farmasötik formları mevcuttur.
Geriyatrik popülasyon
Metamizolün metabolik ürünlerinin eliminasyonunda gecikme olabileceğinden yaşlı hastalarda
doz azaltılmalıdır.
Genel sağlık durumu bozuk olan ve kreatinin klirensi düşük olan hastalar:
Metamizolün metabolik ürünlerinin eliminasyonunda gecikme olabileceğinden genel sağlık
durumu bozuk olan hastalarda ve kreatinin klerensi düşük hastalarda doz azaltılmalıdır.
3
4.3 Kontrendikasyonlar
 Metamizol ya da diğer pirazolonlara (örn. fenazon, propifenazon) veya pirazolidinlere (örn.
fenilbutazon, oksifenbutazon) karşı alerji (aşırı duyarlılık), örn. bu maddelerden birine karşı
önceden gelişen agranülositoz veya şiddetli cilt reaksiyonları (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8)
 ANDOLOR’in bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerji
 Bozulmuş kemik iliği fonksiyonu (örn. sitostatik tedavi sonucu oluşan) ya da hematopoietik
sistem hastalıkları
 Bilinen analjezik astım sendromu olan veya bilinen ürtiker-anjiyoödem analjezik intoleransı
olan hastalar (salisilatlar, parasetamol veya diklofenak, ibuprofen, indometazin, naproksen
gibi diğer narkotik olmayan analjeziklere karşı bronkospazm ya da diğer anafilaktoid
reaksiyonlar (örn. ürtiker, rinit, anjiyoödem) gelişen hastalar
 Akut intermitan hepatik porfiria (porfiria ataklarının indüksiyon riski)
 Konjenital glukoz -6- fosfat dehidrogenaz eksikliği (hemoliz riski)
 Gebeliğin üçüncü trimesteri (Bkz. Bölüm 4.6)
 Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6)
4.4. Özel kullanım uyarları ve önlemleri
ANDOLOR pirazolon türevi olan metamizol içerir ve nadir ancak yaşamı tehdit edici olabilen
şok ve agranülositoz riski taşır (Bkz. Bölüm 4.8).
ANDOLOR’e karşı anafilaktoid reaksiyon gösteren hastalar, diğer narkotik olmayan
analjeziklere karşı da aynı reaksiyonu gösterecek şekilde özellikle risk altındadırlar.
ANDOLOR’e karşı anafilaktik veya immünolojik kaynaklı reaksiyon gösteren hastalar (örneğin
agranülositoz), diğer pirazolonlar ve pirazolidinlere karşı da aynı reaksiyonu gösterecek şekilde
özellikle risk altındadırlar.
Diğer pirazolonlara, pirazolidinlere ve diğer narkotik olmayan analjeziklere anafilaktik veya
başka bir immünolojik reaksiyon gösteren hastalarda, ANDOLOR’e de benzer şekilde reaksiyon
gösterme riski yüksektir.
Agranülositoz:
Nötropeni (< 1.500 nötrofil/mm3) söz konusu olduğunda, tedavi derhal kesilmeli ve tam kan
sayımı acil olarak kontrol edilmeli ve normal değerlere dönünceye kadar izlenmelidir.
Tüm hastalara, aşağıdaki belirtilerden veya semptomlardan herhangi biri ortaya çıkarsa ilacı
kesmeleri ve derhal doktorlarına danışmaları tavsiye edilmelidir: genel durumda beklenmedik
bir bozulma (ateş, titreme, boğaz ağrısı, yutma güçlüğü gibi), kalıcı veya yeni ortaya çıkan ateş
ve özellikle ağız, burun ve boğaz bölgesinde veya genital veya anal bölgede ağrılı mukoza
değişikliklerinde ANDOLOR kullanımı derhal kesilmeli ve kan sayımı izlenmelidir
(diferansiyel kan sayımı dahil). Laboratuvar testlerinin sonuçları beklenmeden tedavi
kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
4
Trombositopeni:
Deride ve mukoz membranlarda artan kanama eğilimi ve peteşi gibi trombositopeni belirtileri
(bkz. bölüm 4.8) görülürse, ANDOLOR kullanımı derhal durdurulmalı ve kan sayımı
izlenmelidir (diferansiyel kan sayımı dahil). Tedavi laboratuvar testlerinin sonuçlarını
beklemeksizin durdurulmalıdır.
Pansitopeni:
Pansitopeni ortaya çıkması halinde tedavi hemen kesilmeli ve kan değerleri normale dönene
kadar tam kan sayımı ile takip yapılmalıdır.
Bütün hastalar, metamizol kullanımı sırasında kan diskrazisinin göstergesi olabilecek belirti ve
semptomların (örn. genel kırıklık, enfeksiyon, düşmeyen ateş, çürükler, kanama, solukluk)
görülmesi halinde hemen doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.
Şiddetli deri reaksiyonları:
Metamizol kullanımı sırasında Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz
(TEN) eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç etkileşimi (DRESS) dahil olmak üzereyaşamı
tehdit eden veya ölümcül deri reaksiyonları bildirilmiştir. Belirti veya semptomların gelişmesi
halinde metamizol tedavisi hemen kesilmeli ve bir daha hiçbir zaman yeniden uygulanmamalıdır
(bkz.Bölüm 4.3). Hastalar belirti ve bulgular konusunda bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin
ilk haftalarında deri reaksiyonları yönünden sıkı takibe alınmalıdır.
Anafilaktik/Anafilaktoid reaksiyonlar:
Uygulama yolu seçilirken parenteral uygulamanın anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar açısından
daha yüksek bir risk taşıdığı göz önüne alınmalıdır.
Özellikle aşağıdaki hastalar metamizole karşı olası şiddetli anafilaktoid reaksiyonlar açısından
özel bir risk altındadırlar:
 Analjezik astım sendromu veya ürtiker-anjiyoödem tipte analjezik intoleransı olan hastalar
(Bkz. Bölüm 4.3),
 Bronşiyal astımı olan hastalar; özellikle de aynı anda rinosinüzit ve nazal polipleriolanlar
 Kronik ürtikeri olan hastalar
 Boyalara (örn. tartrazin) veya koruyucu maddelere (örn. benzoatlar) karşı intoleransı olan
hastalar
 Alkol intoleransı olan hastalar; yani, belli alkollü içeceklerin az bir miktarına dahi burun
akıntısı, lakrimasyon ve belirgin yüz kızarıklığı gibi semptomlarla reaksiyon veren hastalar.
Alkol intoleransı önceden tanı konmamış analjezik astım sendromunun göstergesi olabilir. (Bkz.
Bölüm 4.3)
Anafilaktik şok esas olarak duyarlı hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, astımlı ya da
atopik hastalarda metamizol kullanımı özel dikkat altında kullanılmalıdır.
5
ANDOLOR uygulanmadan önce hastalar dikkatlice sorgulanmalıdır. Anafilaktoid reaksiyonlar
açısından özel risk altında olduğu saptanan hastalarda, ANDOLOR olası riskler ve beklenen
yarar dikkatlice değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır. Bu koşullar altında ANDOLOR
kullanılacaksa sıkı bir tıbbi gözetim gerekir ve acil tedavi uygulaması için gerekli koşullar hazır
olmalıdır.
İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI)
Metamizol ile tedavi edilen hastalarda, tedavinin başlangıcından birkaç gün ila birkaç ay sonra
başlayan, ağırlıklı olarak hepatoselüler paternli akut hepatit vakaları bildirilmiştir. Belirti ve
semptomlar, sıklıkla diğer ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. deri döküntüsü, kan
diskrazileri, ateş ve eozinofili) bağlamında veya otoimmün hepatit özelliklerinin eşlik ettiği
sarılık ile birlikte veya sarılık olmaksızın serum karaciğer enzimlerinde yükselmeyi içermektedir.
Çoğu hasta metamizol tedavisinin kesilmesiyle iyileşmiştir; bununla birlikte, bazı izole
vakalarda, karaciğer transplantasyonu gerektiren akut karaciğer yetmezliğine gidiş bildirilmiştir.
Metamizolün neden olduğu karaciğer hasarının mekanizması net olarak açıklanamamıştır, ancak
veriler immüno-alerjik bir mekanizmaya işaret etmektedir.
Hastalar, karaciğer hasarını düşündüren semptomların ortaya çıkması durumunda doktorlarına
başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Bu tür hastalarda metamizol kesilmeli ve karaciğer
fonksiyonu değerlendirilmelidir.
Metamizol tedavisi sırasında karaciğer hasarının başka bir nedeninin belirlenmediği karaciğer
hasarı epizodu olan hastalarda metamizol yeniden uygulanmamalıdır.
İzole hipotansif reaksiyonlar
Metamizol uygulaması izole hipotansif reaksiyonlara neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bu
reaksiyonlar muhtemelen doza bağımlıdır ve daha çok parenteral uygulamadan sonra ortaya
çıkma eğilimindedir. Aşağıda belirtilen durumlarda da bu tür şiddetli hipotansif reaksiyonların
görülme riski artmaktadır:
 İntravenöz enjeksiyon yavaş uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2),
 Önceden mevcut hipotansiyon ile birlikte bozulmuş hemodinamiği olan; volüm kaybı ve
dehidratasyonu olan hastalarla, dolaşımın stabil olmadığı ya da başlangıç halinde dolaşım
yetmezliği olan hastalar (örn. miyokard enfarktüsü veya çoklu yaralanması olan hastalar),
 Yüksek ateşi olan hastalar
Bu tür hastalarda metamizol endikasyonu özel bir hassasiyetle belirlenmelidir; eğer bu koşullar
altında ANDOLOR uygulanacaksa, sıkı bir medikal gözetim gerekir. Hipotansif reaksiyon
riskini azaltmak için koruyucu önlemler (hemodinamiğin stabilizasyonu) gerekli olabilir.
Metamizol, şiddetli koroner kalp hastalığı ya da beyni besleyen kan damarları stenozları olan
hastalar gibi, kan basıncının düşürülmesinden kaçınılması gereken hastalarda yalnızca yakından
hemodinamik izleme altında kullanılmalıdır.
ANDOLOR böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, yalnızca ciddi bir fayda-risk
analizi yapıldıktan sonra ve gerekli önleyici tedbirler alınarak kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
6
Bu tıbbi ürün 1 tablet içerisinde 1,42 mmol (32,7 mg) sodyum içerir. Bu, Dünya Sağlık Örgütü
(DSÖ) tarafından bir yetişkin için önerilen günlük maksimum 2 g’lık sodyum alımının yaklaşık
% 1,6’sına eşdeğerdir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde
bulundurulmalıdır.
Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz galaktoz
malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Metabolize edici enzimlerin farmakokinetik indüksiyonu
Metamizol, CYP2B6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere metabolize edici enzimleri indükleyebilir.
Metamizolün bupropion, efavirenz, metadon, valproat, siklosporin, takrolimus veya sertralin ile
birlikte uygulanması, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarında azalmaya ve klinik etkinlikte
potansiyel bir azalmaya neden olabilir. Bu nedenle, metamizol eşzamanlı uygulandığında
dikkatli olunması önerilir; klinik yanıt ve/veya ilaç seviyeleri uygun şekilde izlenmelidir.
ANDOLOR klorpromazinle birlikte kullanıldığında ağır hipotermi oluşabilir.
Metotreksata metamizol eklenmesi, özellikle yaşlı hastalarda metotreksatın hematotoksisitesini
artırabilir. Bu nedenle bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.
Metamizol eş zamanlı alındığında asetilsalisilik asidin (aspirin) trombosit agregasyonu
üzerindeki etkisini azaltabilir. Bu nedenle bu kombinasyon kardiyoproteksiyon amacıyla düşük
doz aspirin kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Pirazolonlar ile oral antikoagülanlar, kaptopril, lityum, metotreksat ve triamteren arasında
etkileşimler olabildiği ve kombine kullanımda antihipertansiflerin ve diüretiklerin etkinliğinin
değişebildiği bilinmektedir. Metamizolün bu etkileşimlere ne düzeyde neden olduğu
bilinmemektedir.
Laboratuvar testleriyle etkileşim
Metamizol kullanan hastalarda, Trinder/Trinder-benzeri reaksiyonların kullanıldığı laboratuvar
testleri (örneğin kreatinin, trigliseritler, HDL kolesterol ve ürik asit serum seviyelerini ölçmek
için yapılan testler) ile etkileşim bildirilmiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: 1. ve 2. trimesterde C, 3. Trimesterde X’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak
zorundadırlar.
Gebelik dönemi
7
1. ve 2. trimester:
Metamizol’ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar
üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
ANDOLOR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
3. trimester:
Metamizol gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından
şüphelenilmektedir. Metamizol gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
İlk trimesterde (n = 568) metamizole maruz kalan gebe kadınlara dair yayınlanan verilere göre,
teratojenik veya embriyotoksik etkilere ilişkin bir kanıt saptanmamıştır. Seçili vakalarda, başka
tedavi seçeneği olmadığında, birinci ve ikinci trimesterde tek doz metamizol kullanımı kabul
edilebilir. Ancak genel olarak, birinci ve ikinci trimesterde metamizol kullanılması önerilmez.
Üçüncü trimesterde metamizol kullanımı fetotoksisite (böbrek yetmezliği ve duktus arteriozus
konstriksiyonu) ile ilişkilidir ve bu nedenle metamizol kullanımı gebeliğin üçüncü trimesterinde
kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Üçüncü trimesterde yanlışlıkla metamizol kullanılması
durumunda amniyotik sıvı ve duktus arteriozus ultrason ve ekokardiyografi ile kontrol
edilmelidir. Metamizol prostaglandin sentezinin sadece zayıf bir inhibitörü olmasına rağmen,
fetal ve maternal trombosit agregasyonundaki azalmaya bağlı perinatal komplikasyon olasılığı
göz ardı edilemez. Metamizol, plasenta bariyerini geçer. Hayvanlarda metamizol üreme
toksisitesi göstermiş ancak teratojenite göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Laktasyon dönemi
Metamizolün parçalanma ürünleri kayda değer miktarda anne sütüne geçer ve emzirilen bebek
için risk göz ardı edilemez. Özellikle emzirme döneminde tekrarlı şekilde metamizol
kullanımından kaçınılmalıdır. Tek bir metamizol uygulaması durumunda, annelerin dozdan sonra
48 saat boyunca sütlerini sağmaları ve atmaları önerilir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Hayvanlarda metamizol üreme toksisitesine neden olmaktadır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Önerilen dozaj sınırları içinde konsantrasyon ve reaksiyon yeteneği üzerinde bilinen herhangi bir
istenmeyen etki yoktur. Ancak yine de, en azından yüksek dozlarda, konsantrasyon ve reaksiyon
yeteneğinin bozulabileceği ve bu yeteneğin özel önem taşıdığı durumlarda (örneğin araç ya da
makine kullanma) bir risk oluşabileceği göz önüne alınmalıdır (özellikle de alkol kullanımı söz
konusu ise).
4.8. İstenmeyen etkiler
8
Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek
(≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle
tahmin edilemiyor)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek:Lökopeni
Çok seyrek: Ölümle sonuçlanabilen agranülositoz, trombositopeni
Bilinmiyor: Aplastik anemi, ölümle sonuçlanabilen pansitopeni
Bunlar, daha önce hiçbir komplikasyon olmaksızın birçok kez ANDOLOR kullanılmış olmasına
rağmen yine de oluşabilir.
Bunlar nadir endikasyonlardır ve ANDOLOR bir haftadan daha uzun süre kullanıldığında
agranülositoz riski artabilir.
Bu reaksiyon doza bağlı değildir ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda oluşabilir.
Agranülositozun tipik belirtileri yüksek ateş, titreme, boğaz ağrısı, yutkunma güçlüğü ve ağız,
burun, boğaz ve genital veya anal bölgede inflamasyondur.Ancak, antibiyotik tedavisi uygulanan
hastalarda agranülositozun tipik belirtileri minimal düzeyde olabilir. Lenf nodlarında veya
dalakta büyüme düşüktür ya da büyüme söz konusu değildir. Eritrosit sedimentasyon hızı çok
artmıştır, granülositler belirgin derecede azalmış ya da tümüyle yok olmuştur. Her zaman
olmamakla beraber genel olarak, hemoglobin, kırmızı hücreler ve trombosit değerleri normaldir
(Bkz. Bölüm 4.4).
İyileşme için tedavinin derhal kesilmesi önemlidir. Dolayısıyla hastanın genel durumu
beklenmedik biçimde kötüleşir, ateşi düşmez ya da yeniden yükselirse veya özellikle ağız, burun
ve boğazda olmak üzere mukoz membranlarda ağrılı değişiklikler gözlemlenirse, diagnostik
laboratuvar araştırma sonuçlarını beklemeksizin ANDOLOR tedavisinin, derhal kesilmesi kesin
bir şekilde önerilmektedir.
Deri ve mukoz membranlarda kanamaya eğilim ve peteşi trompositopeninin tipik
belirtilerindendir.
Pansitopeni durumunda, tedavi derhal durdurulmalı ve normal değerlere dönünceye kadar tam
kan sayımı takibi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek:Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar*
9
Çok seyrek: Analjezik kaynaklı astım sendromu. Analjezik astım sendromu olan hastalarda, bu
intolerans reaksiyonları tipik olarak astım atakları şeklinde görülür.
Bilinmiyor: Anafilaktik şok
*Bu reaksiyonlar özellikle parenteral uygulamala sonrasında oluşabilir, şiddetli ve yaşamı tehdit
eder bir hal alabilir ve bazen ölümle sonuçlanabilir. Bu reaksiyonlar ANDOLOR daha önce
defalarca hiçbir şikayete yol açmadan kullanılmış olsa bile ortaya çıkabilir.
Bu tür ilaç reaksiyonları; metamizol uygulamasından hemen sonrasında ya da saatler sonra
ortaya çıkabilir. Ancak buradaki olağan durum; uygulamadan sonraki ilk bir saat içinde
reaksiyonun oluşmasıdır.Daha hafif reaksiyonlar tipik olarak kutanöz ve mukozal semptomlar
(kaşınma, yanma, kızarma, ürtiker, kabartılar gibi), dispne ve daha az sıklıkla gastrointestinal
şikayetler halinde ortaya çıkar. Bu hafif reaksiyonlar zamanla jeneralize ürtiker, şiddetli
anjiyoödem (hatta larinksi de kapsayacak şekilde), şiddetli bronkospazm, kardiyak aritmiler, kan
basıncında düşüş (bazen öncesinde kan basıncı artışıyla) ve dolaşım şoku ile şiddetli formlara
ilerleyebilir. Dolayısıyla eğer cilt reaksiyonları gelişirse, ANDOLOR tedavisi derhal
durdurulmalıdır.
Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor: Kounis sendromu
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Uygulama esnasında ya da uygulamadan sonra hipotansif reaksiyonlar
(muhtemelen farmakolojik kaynaklı olan ve anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonun diğer
belirtilerini içermeyen). Bu tipte bir reaksiyon kan basıncında ciddi olabilecek bir düşüşe neden
olabilir. Hızlı enjeksiyon bu gibi hipotansif reaksiyon oluşma riskini arttırır.Yüksek ateş
durumunda, aşırı duyarlılık reaksiyonunun herhangi bir başka belirtisi olmaksızın, kan
basıncında doza bağlı olarak kritik bir düşüş de oluşabilir.
Gastrointestinal hastalıklar
Bilinmiyor: Gastrointestinal kanama vakaları bildirilmiştir.
Hepatobiliyer hastalıklar
Bilinmiyor: Akut hepatit, sarılık, karaciğer enzimlerinde yükselme dahil ilaca bağlı karaciğer
hasarı (Bkz. Bölüm 4.4).
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Sabit ilaç erüpsiyonları
Seyrek: Döküntü (örn.makülo-papüler döküntü)
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu ya da ya da Toksik Epidermal Nekroliz (tedaviyi
durdurunuz, Bkz. Bölüm 4.4)
10
Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç etkileşimi (DRESS)
Metamizol tedavisi ile ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz
(TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç etkileşimi (DRESS) dahil olmak üzere şiddetli
kutanöz advers reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.4).
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok seyrek: Böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme, çok nadir olarak oligüri, anüri veya
proteinüri, ve/veya akut böbrek yetmezliği gelişebilir, akut interstisyel nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bazen idrarda kırmızı renklenme gözlenmiştir; bu, düşük konsantrasyonda bulunan bir
metabolite (rubazonik asit) bağlı olabilir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler:
Akut doz aşımı sonrası bulantı, kusma, abdominal ağrı, böbrek fonksiyon bozukluğu/akut böbrek
yetmezliği (örn. interstisyel nefrite bağlı olarak) ve daha nadir olarak merkezi sinir sistemi
semptomları (baş dönmesi, somnolans, koma, konvülziyonlar), kan basıncında düşüş (bazen şoka
dönüşebilen) ve kardiyak aritmiler (taşikardi) bildirilmiştir. Çok yüksek dozlardan sonra, zararsız
bir metabolitinin (rubazonik asit) atılımı sonucu idrar rengi kırmızıya dönebilir.
Tedavi:
Metamizolün bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Eğer ilaç yeni alınmışsa, etkin maddelerin daha
fazla sistemik emilimini sınırlamak amacıyla primer detoksifikasyona yönelik (örn. gastrik lavaj)
ya da emilimi azaltıcı (örn. aktif kömür) önlemler alınabilir. İlacın ana metaboliti (4-Nmetilaminoantipirin) hemodiyaliz, hemofiltrasyon, hemoperfüzyon ya da plazma filtrasyonu
yoluyla elimine edilebilir.Zehirlenme tedavisi ve ciddi komplikasyonların önlenmesi, genel ve
spesifik olarak yoğun medikal takip ve tedavi gerektirir.
Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (şok) oluşması durumda derhal alınması gereken tedbirler:
İlk belirtiler görüldüğünde (örn. ürtiker ve ciltte kızarma , huzursuzluk, baş ağrısı, terleme,
bulantı gibi kutanöz reaksiyonlar), enjeksiyon durdurulmalıdır. Kanül damarda bırakılır veya
damar girişi açılır. Baş ve üst gövdeyi alçaltmak, solunum yolu sağlamak ve oksijen uygulamayı
içeren genel acil durum tedbirlerine ilave olarak, sempatomimetikler, volüm değiştirme veya
glukokortikoidlerin kullanımı gerekli olabilir
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
11
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Analjezikler, Diğer Analjezikler ve Antipiretikler, Pirazolonlar
ATC Kodu: N02BB02
Metamizol’ün analjezik, antipiretik ve antispazmodik özellikleri olan bir pirazolon türevidir.
Etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. . Bazı araştırmaların sonuçları metamizol ve ana
metabolitinin (4-N-metilaminoantipirin) kombine bir santral ve periferik etki modeline sahip
olabileceğini göstermektedir.
5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler
Metamizol ve metabolitlerinin farmakokinetiği tam olarak açık değildir. Fakat aşağıdaki bilgiler
verilebilir:
Emilim:
Oral uygulamadan sonra metamizol tamamen aktif metaboliti olan 4-N-metil-amino-antipirine
(MAA) hidrolize olur. Metamizolün ana metaboliti MAA, karaciğerde oksidasyon, demetilasyon
ve ardından asetilasyon ile daha fazla metabolize edilir. MAA’nın mutlak biyoyararlanımı
yaklaşık olarak %90’dır ve oral uygulama sonrası intravenöz uygulamaya oranla biraz daha
yüksektir. Metamizol besinlerle birlikte alındığında MAA’nın farmakokinetiği fark edilir bir
değişikliğe uğramaz.
Dağılım:
Proteine bağlanma düzeyleri MAA için %58, AA için %48, FAA için %18 ve AAA için
%14’dür. Bir intravenöz doz sonrası metamizolün plazma yarılanma ömrü yaklaşık 14 dakikadır.
Metamizol plasenta bariyerini geçer. Metabolitleri emziren annelerin sütüne geçer.
Biyotransformasyon:
Klinik etkiyi temel olarak MAA ve bir dereceye kadar da 4- aminoantipirin (AA) sağlar. AA’nın
EAA değerleri MAA’nın EAA değerinin yaklaşık %25’ini oluşturur. 4-N-asetilaminoantipirin
(AAA) ve 4-N-formilaminoantipirin (FAA) gibi metabolitlerin klinik etkileri yok gibi
görünmektedir. Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun
klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Kısa
dönemli tedavide metabolitlerin birikiminin fazla bir klinik anlamı yoktur.
Eliminasyon:
Radyoaktif işaretli intravenöz dozun yaklaşık %96’sı idrar, yaklaşık %6’sı ise feçes yoluyla
atılır. Tek bir oral dozdan sonra metabolitlerin %85’i idrarla atılmış ve bunun %3±%1’i MAA,
%6±%3’ü AA, %26±%8’i AAA ve %23±%4’ü FAA’dan oluşmuştur. 1 g’lık tek bir oral
metamizol dozundan sonra renal klirens MAA için 5 mL±2 mL/dak., AA için 38 mL±13
ml/dak., AAA için 61 mL±8mL/dak., ve FAA için 49 mL±5 mL/dak olmuştur. Aynı dozdan
sonraki plazma yarılanma ömürleri de MAA için 2,7±0.5 saat, AA için 3,7 +1,3 saat, AAA için
9,5±1,5 saat ve FAA için 11,2±1,5 saat olmuştur.
12
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi
hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastaların tedavisinde EAA 2-3 kat artar. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek dozluk oral uygulama sonrasında, MAA ve FAA’nın
yarılanma ömrü 3 kat artarken AA ve AAA’nın yarılanma ömürleri aynı dereceye yükselmez. Bu
hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.
Pediyatrik populasyon:
Çocuklarda metabolitler yaşlı hastalara göre daha hızlı elimine olur.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalara ait mevcut veriler bazı metabolitler için (AAA ve
FAA) eliminasyonun azaldığını göstermektedir. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.
Biyoyararlanım:
1987’de 12 gönüllü ile gerçekleştirilen, film kaplı tabletlerin referans ürünle (2 dakikalık IV
uygulama) karşılaştırıldığı bir biyoyararlanım araştırmasında, 4-MAA için aşağıdaki sonuçlar
gösterilmiştir:
Film kaplı tablet
(1 g)
i.v. uygulama
(1 g)
Doruk plazma konsantrasyonu
(Cmaks) [mg/L]
17,3 ± 7,54 56,5 ± 12,2
Doruk plazma konsantrasyonu
süresi (tmaks) [s]
1,42 ± 0,54 Enjeksiyon sonu
Konsantrasyon-zaman eğri altı
alan (EAA) [mg s/L]
80,9 ± 34,1 71,2 ± 13,7
(Değerler ortalama ve standart sapma olarak gösterilmektedir)
Film kaplı tabletin 4-MAA plazma konsantrasyonu için EAA ile ölçülen mutlak biyoyararlanımı
%93 olmuştur.
13
Şekil 3: Konsantrasyon-zaman grafiğinde ortalama plazma eğrilerinin referans ürünle
karşılaştırılması
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Kronik toksisite:
Farklı hayvan türlerinde subkronik ve kronik toksisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir.
Sıçanlarda 6 ay süreyle günlük 100-900 mg/kg vücut ağırlığı dozunda metamizol uygulanmıştır.
En yüksek dozda (900 mg/kg), 13. haftadan sonra retikülositlerde ve Heinz cisimciklerinde artış
saptanmıştır.
Köpeklerde 6 ay süreyle günlük 30-600 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında metamizol
uygulanmıştır. Günde 300 mg/kg dozlarından itibaren, doza bağlı hemolitik anemi ve böbrek ve
karaciğer işlevlerinde bozulma gözlenmiştir. Daha yüksek dozlar her iki cinste de serum
kimyasında değişikliğe ve karaciğer ve dalakta hemosiderozise sebep olmuş; ayrıca kemik iligi
toksisitesi ve anemi belirtileri saptanmıştır.
In vitro ve in vivo deneyler, aynı test sistemlerinde metamizol için çelişkili sonuçlar vermiştir.
Karsinojenite
Sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyeli gösteren bir bulguya
rastlanmamıştır. Uzun süreli üç çalışmadan ikisinde, yüksek dozlarda karaciğer hücreli
adenomlarda artış bildirilmiştir.
Üreme Toksisitesi
Sıçan ve tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında teratojenik potansiyel
gösterilmemiştir.
Tavşanlarda, maternal toksisite göstermeyen 100 mg/kg/gün dozunda letal etkiler bildirilmiştir.
Sıçanlarda fatal embriyotoksik etkiler, maternal toksisite gözlenen doz aralığında ortaya
çıkmıştır. Sıçanlarda 100 mg/kg/gün’ün üzerindeki dozlar, gestasyon süresinde uzama ve doğum
sürecinde bozulmayla beraber, yavrularda mortalite artışına neden olmuştur.
Fertilite testlerinde, 250 mg/kg/gün’ün üzerindeki dozlarda döl veren jenerasyonun gebelik
oranında hafif bir azalma gösterilmiştir. Fl jenerasyonun fertilitesi etkilenmemiştir.
14
Metamizol metabolitleri anne sütüne geçmektedir. Emzirenlerdeki etkilerine dair bir bilgi
mevcut değildir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)
Mısır nişastası
PVP K-30
Primojel
Magnezyum stearat
6.2. Geçimsizlikler
Bildirilmemiştir.
6.3. Raf ömrü
36 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
ANDOLOR 20 tabletlik blister ambalajlarda sunulmaktadır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Menarini Sağlık ve İlaç Sanayi Tic. A.Ş.
Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4
Maslak Office Building Kat: 7-8
34485 Maslak, Sarıyer/İstanbul
Tel.: (212) 467 11 11
Fax: (212) 467 12 12
15
8. RUHSAT NUMARASI
130/85
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:
İlk ruhsat tarihi: 10.09.1981
Ruhsat yenileme tarihi: 22.11.2010
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ: