Arifay 10 Mg 28 Ağızda Dağılan Tablet Prospektüsü

1/25
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ARIFAY 10 mg ağızda dağılan tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Aripiprazol 10 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 37 mg (inek sütü kaynaklı)
Kroskarmelloz sodyum 7 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Ağızda dağılan tablet.
Yuvarlak, bir yüzünde ‘10’ basılı, diğer yüzü çentikli, beyaz-beyazımsı kaplamasız ağızda
dağılan tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ARIFAY yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlarının
tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında) endikedir.
ARIFAY yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodların tedavisinde ve son
epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması ve reküransın
önlenmesinde endikedir.
ARIFAY antidepresan tedaviye dirençli majör depresyon hastalarında antidepresan tedaviyi
güçlendirmek için ekleme tedavisi olarak endikedir.
ARIFAY pediyatrik hastalarda (6 -17 yaş) başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak
yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları da dahil olmak üzere,
otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitenin tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinlerde
Şizofrenide
ARIFAY’ın önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz
verilen 10 mg/gün veya 15 mg/gün’dür. ARIFAY’ın idame dozu günde 15 mg’dır. Klinik
çalışmalarda ARIFAY’ın 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlük
2/25
maksimum doz 30 mg’ı aşmamalıdır.
Bipolar Manide
ARIFAY, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç
dozu genellikle günde 15 veya 30 mg’dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24 saatten daha
kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün doz aralığı için
klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün’ün üzerindeki dozların güvenliliği klinik
çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.
Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarının önlenmesi
Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodların tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye
aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalarında, klinik
durum göz önünde bulundurulmalıdır.
Majör depresif epizodlarda
ARIFAY’ın antidepresanlara ilave tedavi olarak önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı
dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 5 mg/gün’dür. ARIFAY antidepresanlarla kombine
olarak uygulandığında 5 ila 15 mg/gün dozlarında etkilidir. Günlük doz ayarlaması en az 1
haftalık aralıklarla kademelendirilerek yapılmalıdır. Maksimum günlük doz 15 mg’ı
aşmamalıdır. Tolerabilite nedeni ile gerektiğinde dozun 2 mg’a azaltımı göz önüne alınabilir.
Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi
gerekmektedir.
Pediyatrik popülasyon
Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni
Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün’dür.
Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5 mg’a titre edilerek önerilen
günlük doz 10 mg’a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlük
maksimum doz 30 mg’ı geçmeyecek şekilde, 5 mg’lık dozlarla uygulanmalıdır.
ARIFAY 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg’ı aşan dozlardaki etkinliği,
ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.
Otistik Bozukluk ile İlişkilendirilen İrritabilite – Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş)
ARIFAY’ın önerilen hedef dozu günde bir kere uygulanan 5 ilâ 10 mg/gün olup maksimum
doz günde bir kere 15 mg’dır. ARIFAY dozu tolerabilite ve yanıt doğrultusunda kişiye göre
ayarlanmalıdır.
Tedaviye 2 mg/gün ile başlanmalıdır. Daha sonra doz 5 mg/gün’e çıkartılmalı, ardından
arttırılarak 10 mg/gün ya da, gerekiyorsa, 15 mg/gün’e çıkılmalıdır. 5 mg/gün’e kadar olan
doz ayarları kademeli olarak yapılmalı, aralıklar en az 1 hafta olmalıdır.
3/25
Uygulama şekli:
Ağız yoluyla alınır.
ARIFAY tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alınır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği: Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için doz
ayarlaması önerilmemektedir. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler,
tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir şekilde
düzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg’lık maksimum günlük doz, ciddi karaciğer
bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).
Pediyatrik popülasyon: ARIFAY’ın 6 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği
belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon: 65 yaş ve üzerindeki hastalarda ARIFAY’ın şizofreni, Bipolar I
bozukluk veya majör depresif epizodların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği
belirlenmemiştir. Bu popülasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygun
olduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).
Cinsiyet: Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayarı gerekmez (Bkz. Bölüm
5.2).
CYP2D6 veya CYP3A4’ü inhibe eden veya CYP3A4’ü indükleyen ilaçları kullanan
hastalarda (Bkz. Bölüm 4.5)
Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda
dozun ayarlanması: Aripiprazolün güçlü bir CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlı
olarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indirilmelidir.
CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprazol dozu
tekrar yükseltilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5)
Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması: Aripiprazol
tedavisine güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ilave edildiğinde, aripiprazol dozu iki katına
çıkarılmalıdır. Aripiprazolün ilave doz artırımları klinik değerlendirme doğrultusunda
yapılmalıdır. CYP3A4 indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında aripiprazol
dozu önerilen doza azaltılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5)
CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi
gören hastalarda günlük dozun, normal dozun %25’ine kadar azaltılması göz önünde
bulundurulmalıdır.
CYP2D6’yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal
dozun yarısına (%50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekilde
4/25
ayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalarda
aripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (%25) olmalıdır.
4.3. Kontrendikasyonlar
Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç
haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.
Aripiprazol doğrudan antidepresan tedavi amaçlı kullanılmamalıdır.
Önemli advers ilaç reaksiyonları:
İntihar:
Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve
bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından ya da tedavinin
kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Yüksek
risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir.
Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskini azaltmak için, en
düşük miktarda reçete edilmelidir.
Kardiyovasküler bozukluklar:
Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp
hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı ya da
hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif
ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzere hipertansiyonu olduğu bilinen
hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir.
Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, ARIFAY ile tedavi
sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemler
alınmalıdır.
QT uzaması:
Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile
karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesinde QT
uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.
Tardif diskinezi:
1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında aniden
ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır. Antipsikotik tedavi süresi
uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, ARIFAY alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve
bulguları görülürse dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu bulgular
geçici olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahi ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8).
5/25
Diğer ekstrapiramidal semptomlar:
Pediyatrik klinik çalışmalarda aripiprazol ile tedavi sırasında akatizi ve parkinsonizm
gözlemlenmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastada diğer ekstrapiramidal belirti ve
semptomları gözlenirse, doz azaltması ve yakın klinik gözlem değerlendirilmelidir.
Nöroleptik malign sendrom (NMS):
NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu
kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir NMS vakaları
bildirilmiştir. NMS’nin klinik belirtileri hiperpireksi, kas gerginliği, mental durumda
değişiklikler ve otonom instabilite belirtileridir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi,
aşırı terleme ve kardiyak disritmi). Ayrıca kesin olarak NMS ile ilişkili olmamakla birlikte,
kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği de
görülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulguları geliştirirse ya da NMS’nin diğer klinik
belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, ARIFAY dahil bütün antipsikotik
ilaçlar kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).
Nöbet:
Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakaları raporlanmıştır. Bu
sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen durumları olan hastalarda
dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).
Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:
Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların
tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.
Mortalitede artış: Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen
üç adet plasebo kontrollü aripiprazol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82,4 ; aralık: 56-99
yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm riski daha
yüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı, oranın %1,7 olduğu
plasebo grubu ile karşılaştırıldığında %3,5’tur. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte,
ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon
(ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).
Serebrovasküler advers olaylar: Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler
advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 78-
88 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,6’lık
kısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %1,3’ünde serebrovasküler advers
olaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, bu
çalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen
serebrovasküler advers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır.
ARIFAY demansla ilişkili psikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir (Bkz. Bölüm
4.8).
6/25
Hiperglisemi ve diabetes mellitus:
Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet
bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecede olduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar
koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Hastaların şiddetli komplikasyonlara
eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailesinde diyabet öyküsü olmasıdır.
Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olayların
(diyabeti de içeren) insidans oranlarında ya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde
plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. ARIFAY ile ya da diğer
atipik antipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için
doğrudan karşılaştırmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. ARIFAY’ı da
içeren diğer atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve
bulgularına karşı (polidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya
da diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline
karşı düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).
Hipersensitivite:
Alerjik bulgularla karakterize edilen hipersensitivite reaksiyonları diğer ilaçlarla olduğu gibi
aripiprazol ile de ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8).
Kilo artışı:
Kilo artışı genellikle şizofrenik ve bipolar manik hastalarda, eş morbiditelere, kilo artışına
sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensiz yaşam şekline bağlı olarak
görülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. ARIFAY reçetelenmiş hastalarda,
pazarlama sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespit edildiği zaman genellikle diyabet hikayesi,
tiroid bozukluğu ya da pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk faktörü taşıyan
hastalardadır. Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışına sebep
olduğu gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).
Bipolar manisi olan adolesan hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda, 4 haftalık tedavi
sonrasında aripiprazolün kilo alımıyla ilişkilendirildiği görülmüştür. Bipolar manisi olan
adolesan hastalarda kilo artışı izlemi yapılmalıdır. Kilo artışı klinik olarak belirgin ise doz
azaltma dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).
Disfaji:
Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir.
Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli
kullanılmalıdır.
Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:
Aripiprazol reçete edilen hastalar arasında, daha önceden kumar oynama öykülerine sahip olup
olmadıklarına bakılmaksızın, pazarlama sonrası raporlarda patolojik kumar oynama
bildirilmiştir. Daha önceden patolojik kumar oynama öyküsüne sahip hastalar artmış risk
altında olabilirler ve daha dikkatli izlenmelidirler (Bkz. Bölüm 4.8).
7/25
Pazarlama sonrası vaka raporlarında hastaların kumar oynama için yoğun arzu yaşantıladıkları
ve aripiprazol kullanırken bu arzuyu kontrol edemedikleri öne sürülmüştür. Daha az bildirilen
diğer kompulsif davranışlar; cinsel arzular, alışveriş, yemek yeme/ tıkınarak yeme ve diğer
dürtüsel ya da kompulsif davranışlardır. Hastalar bu davranışları anormal olarak
tanımlamadıklarından aripiprazol reçete eden hekimlerin hastalarına/hasta yakınlarına yeni
başlayan ya da yoğun olan, kumar oynama isteği, kompulsif cinsel dürtüler, kompulsif alışveriş,
tıkınarak ya da kompulsif yemek yeme vb. kompulsif arzularla ilgili sorular sormaları
önemlidir. Dürtü kontrol belirtilerinin altta yatan bozuklukla da ilişkili olabileceği göz önünde
bulundurulmalıdır. Hepsinde olmasa da bazı vakalarda, doz azaltımı ya da tedavi kesilmesi
sonrası dürtüsellikte azalma bildirilmiştir. Kompulsif davranışlar eğer fark edilmezlerse
hastanın kendisine ya da başkalarına zarar vermesi ile sonuçlanabilir. Hastada bu tarz dürtüler
fark edildiğinde doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
Ortostatik hipotansiyon:
Potansiyel olarak α1-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik
hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda (n=2467) yapılan plasebo-kontrollü
kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı
şöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0,3; aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik
(plasebo, %0,3; aripiprazol, %0,5) ve senkop (plasebo, %0,4; aripiprazol, %0,5). 6-17 yaşları
arasındaki pediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers
etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0; aripiprazol, %0,5); ortostatik
sersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, %0,3) ve senkop (plasebo, %0; aripiprazol, %0,2) olarak
görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %0,8’inde
(112/13.543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.
Vücut sıcaklığı ayarı:
Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini
bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışa neden olabilecek
yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçlarla birlikte alımı
ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusu olabileceği hastalarda gereken
özen gösterilerek reçetelenmelidir.
İlacın kötüye kullanımı ve bağımlılık:
Kötüye kullanım: Aripiprazol, ilacın kötüye kullanımı, tolerans gelişimi veya fiziksel
bağımlılık potansiyeli bakımından insanlar üzerinde sistematik olarak çalışılmamıştır. Bu
nedenle, ilaç kötüye kullanım hikayesi olan hastalar dikkatli değerlendirilmelidir ve bu hastalar
ARIFAY kullanırken herhangi bir yanlış kullanım veya kötüye kullanım belirtisi açısından
yakından izlenmelidir (tolerans gelişimi, doz artışı, ilaç arama davranışı gibi).
Bağımlılık: Klinik çalışmalarda herhangi bir ilaç arama davranış eğilimi açığa çıkmamış
olmasına rağmen, bu gözlemler sistematik değildir ve bu sınırlı deneyimler esas alınarak
herhangi bir aktif santral sinir sistemi ilacının piyasaya verildikten sonra, ne ölçüde yanlış
kullanılacağını, saptırılacağını ve/veya kötüye kullanılacağını tahmin etmek mümkün değildir.
8/25
Uyku apnesi sendromu:
ARIFAY kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral
sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski
taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda ARIFAY kullanılırken dikkatli
olunmalıdır.
Dikkat Eksikliği – Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) komorbiditesi olan hastalar:
Bipolar I bozukluk ve ADHD’nin yüksek sıklıklı komorbiditesine rağmen aripiprazol ile
stimulanların birlikte kullanılmasına ilişkin az güvenlilik verisi bulunmaktadır. Bu sebeple, bu
ilaçların birlikte uygulanması sırasında daha dikkatli olunmalıdır.
Düşme:
Aripiprazol, düşmeye neden olabilecek uyku hali, postüral hipotansiyon, motor ve duyusal
dengesizliğe neden olabilir. Daha yüksek risk altındaki hastaları tedavi ederken dikkatli
olunmalı ve daha düşük bir başlangıç dozu düşünülmelidir (örn., Yaşlı veya güçten düşmüş
hastalar; bkz. Bölüm 4.2).
Laktoz: içeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz
yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı
kullanmamaları gerekir.
Sodyum: Bu tıbbi ürünün her tabletinde 0,029 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder;
yani esasında “sodyum içermez. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz
önünde bulundurulmalıdır.
Potasyum: Bu tıbbi ürünün her tabletinde 1 mmol (39 mg)’dan daha az potasyum ihtiva eder;
yani aslında “potasyum içermez”. Bu durum, böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar ya
da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan
(Bkz. Bölüm 4.8) birincil etkileri göz önüne alındığında, ARIFAY santral etki gösteren diğer
ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, α1-adrenerjik
reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırma
potansiyeline sahiptir.
Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen
ilaçlarla birlikte alınacaksa, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.
Başka ilaçların ARIFAY üzerindeki etkisi:
Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını
düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.
Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri
9/25
sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar için
dozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Kinidin ve diğer güçlü CYP2D6 inhibitörleri:
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin),
Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA’sını %107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolit
olan dehidro-aripiprazolün EAA’sı ve Cmaks’ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır.
Kinidinle birlikte uygulanması durumunda ARIFAY dozu, normal dozun yaklaşık yarısına
indirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin
de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.
Ketokonazol ve diğer CYP3A4 inhibitörleri:
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol)
inhibitörü, aripiprazolün EAA’sını ve Cmaks’ını sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır.
Dehidro-aripiprazolün EAA’sı ve Cmaks’ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır. Zayıf
CYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulandığında, hızlı
CYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ile
sonuçlanır. ARIFAY’ın ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri birlikte
uygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yararı potansiyel risklerinden
daha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda ARIFAY dozu, normal
dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğer
kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer
doz azaltması uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, ARIFAY dozu
eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.
Zayıf CYP3A4 (ör. diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, ARIFAY ile
birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesi
beklenebilir.
Karbamazepin ve diğer CYP3A4 indükleyiciler:
Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben,
aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve EAA’sının
geometrik ortalaması sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidroaripiprazolün Cmaks ve EAA’sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik
ortalaması sırasıyla tek başına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.
ARIFAY karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, ARIFAY dozu iki katına çıkartılmalıdır.
Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital,
primidon, efavirenz, nevirafin ve St. John’s Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenir
ve bu yüzden benzer doz artırılması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri
tedaviden çekildiğinde, ARIFAY dozu önerilen doza indirilmelidir.
10/25
Famotidin, valproat ve lityum:
Aripiprazol valproat veya lityum ile birlikte kullanıldığında, klinik bakımdan aripiprazol
konsantrasyonunda anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Bu sebeple aripiprazol ile valproat veya
lityumun birlikte kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.
ARIFAY’ın başka ilaçlar üzerindeki etkisi:
Klinik çalışmalarda, 10 mg/gün-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6
(dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4
(dekstrometorfan) substratlarının metabolizması üzerinde hiçbir önemli etki göstermemiştir.
Ayrıca, aripiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYP1A2’nin aracılığındaki metabolizmayı in vitro
olarak değiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak
önemli bir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.
Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya
lamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.
Serotonin sendromu:
Aripiprazol kullanan hastalarda serotonin sendromu vakaları rapor edilmiştir ve bu duruma dair
belirti ve bulgular özellikle seçici serotonin gerialım inhibitörü/seçici serotonin noradrenalin
gerialım inhibitörü (SSRI/SNRI) gibi diğer serotonerjik ilaçlar veya aripiprazol
konsantrasyonunu yükselttiği bilinen ilaçlar ile birlikte kullanılan vakalarda gözlenmektedir
(Bkz. Bölüm 4.8).
Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara ARIFAY kullanımı sırasında alkol
alımından kaçınmaları bildirilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa
doktorlarına haber vermelidirler.
Gebelik dönemi:
Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut
değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisi
saptanamamıştır. Hayvan çalışmaları, potansiyel gelişimsel toksisiteyi hariç bırakamadı (Bkz.
11/25
Bölüm 5.3). Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı
planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için,
ARIFAY hamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha
fazlaysa kullanılmalıdır.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu
takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidal
semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,
ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme
bozukluklarını içermektedir. Sonuç olarak yenidoğan bebekler dikkatle izlenmelidir.
ARIFAY gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi:
Aripiprazol ve metabolitleri insan sütüne geçmektedir. İlacın anne için önemi veya
emzirmenin bebek için önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilmesi yönünde bir
karar verilmelidir.
Üreme yeteneği / Fertilite:
Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır (Bkz.
Bölüm 5.3).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Aripiprazol santral sinir sistemi ve görme yetisi üzerine etkileri nedeniyle araç kullanma yetisi
üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir. Bu etkiler sedasyon, sersemlik,
senkop, görme bulanıklığı ve çift görmeyi içerir (Bkz. Bölüm 4.8).
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profili özeti
Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve
bulantıdır: her biri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların % 3’ünden daha fazlasında
ortaya çıkmıştır.
Advers Reaksiyon Tablosu
Aripiprazol tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda
verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonları klinik çalışmalar ve/veya pazarlama
sonrası raporlanmıştır.
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100),
seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen
etkilerle başlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devam edilmiştir.
Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği
12/25
için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin
sıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır.
Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi
hastalıkları
Lökopeni
Nötropeni
Trombositopeni
Bağışıklık sistemi
hastalıkları
Alerjik reaksiyon (anafilaktik
reaksiyon, dilde şişme, dilde ve yüzde
ödem, alerjik kaşıntı veya ürtikere
eşlik eden
anjiyoödem)
Endokrin
hastalıkları
Hiperprolaktinemi Diyabetik hiperosmolar koma
Diyabetik ketoasidoz
Metabolizma ve
beslenme
hastalıkları
Diabetes
mellitus Hiperglisemi Hiponatremi Anoreksi
Psikiyatrik
hastalıkları
Uykusuzluk
(İnsomni)
Anksiyete
Huzursuzluk
Depresyon
Hiperseksüalite
İntihar girişimi İntihar düşüncesi
Tamamlanmış intihar
Patolojik kumar
oynama Dürtü kontrol
bozukluğu Poriomani Agresyon
Ajitasyon Sinirlilik Aşırı
alışveriş yapma
Aşırı yeme
Aripiprazole geçiş sırasında psikozun
kötüleşmesi (dopamin aşırı duyarlılığı
psikozu)
Uyurgezerlik
Uykuyla ilişkili yeme bozukluğu
Sinir sistemi
hastalıkları
Akatizi
Ekstrapiramidal
bozukluklar
Tremor
Baş ağrısı
Sedasyon
Somnolans
Sersemlik
Tardiv diskinezi
Distoni
Huzursuz bacak
sendromu
Nöroleptik malign sendrom (NMS)
Grand mal konvülsiyon Serotonin
sendromu Konuşma bozukluğu
Göz hastalıkları Bulanık görme Diplopi
Fotofobi Okulerjik kriz
13/25
Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor
Kardiyak
hastalıklar
Taşikardi Ani açıklanamayan ölüm
Torsades de pointes Ventriküler aritmi
Kardiyak arrest Bradikardi
Vasküler
hastalıkları
Ortostatik
hipotansiyon
Venöz tromboemboli (pulmoner
emboli ve derin ven trombozu
dahil) Hipertansiyon Senkop
Solunum, göğüs
bozuklukları ve
mediastinal
hastalıkları
Hıçkırık Uyku apnesi
sendromu
Aspirasyon pnömonisi
Laringospazm Orofarengeal spazm
Gastrointestinal
hastalıkları
Konstipasyon
Dispepsi
Bulantı
Artmıştükürük
sekresyonu
Kusma
Pankreatit Disfaji Diyare
Karında rahatsızlık
hissi
Midede rahatsızlık
hissi
Hepato-biliyer
hastalıkları Karaciğer yetmezliği Hepatit
Sarılık
Deri ve deri altı
doku hastalıkları
Döküntü
Işığa duyarlılık reaksiyonları
Alopesi Hiperhidroz Eozinofili ve
Sistemik Semptomlarla İlaç
Reaksiyonu (DRESS)
Kas-iskelet
bozukluklar, bağ
doku ve kemik
hastalıkları
Rabdomiyoliz Kas ağrısı Kas
katılığı
Böbrek ve idrar yolu
hastalıkları
İdrar tutamama İdrar retansiyonu
Gebelik,
puerperiyum
durumları ve
perinatal
hastalıkları
Neonatal yoksunluk sendromu
Üreme sistemi ve
meme hastalıkları Priapizm
14/25
Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor
Genel bozukluklar
ve uygulama
bölgesine ilişkin
hastalıkları
Bitkinlik
Vücut ısısının ayarlanmasında
bozukluk (hipotermi ya da yüksek
ateş) Göğüs ağrısı Periferik ödem
Araştırmalar
Vücut ağırlığında
azalma Kilo artışı Alanin
aminotransferaz düzeyinde artma
(ALT)
Aspartat aminotransferaz
düzeyinde artma (AST)
Gamma-glutamil transferaz
düzeyinde artma (GGT)
Alkalin fosfataz
yüksekliği QT uzaması
Artmış kan şekeri düzeyi
Artmış glikozile hemoglobin düzeyi
Kan glukoz düzeyinde dalgalanma
Artmış kan kreatinin fosfokinaz
düzeyi
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları
Yetişkinler:
Ekstrapiramidal bulgular (EPS):
Şizofreni: Uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen
hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol ile tedavi
edilenlere (%57,3) oranla daha düşük ortalama (%25,8) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir.
26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için
EPS’nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise %13,1 olarak
bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavi
gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı %14,8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar için
ise %15,1 olarak bulunmuştur.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar–12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi
gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı %23,5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar
için %53,3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi
gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı %26,6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için
ise %17,6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü
çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı %18,2 ve
plasebo ile tedavi gören hastalar için %15,7 olarak bulunmuştur.
Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite- Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk
15/25
çalışmalarında pediyatrik hastalarda (6 ilâ 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylar dahil,
rapor edilen EPS-bağlantılı olay insidansı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda %18, plasebo
ile tedavi edilen hastalarda %2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı ise aripiprazol tedavisi alan
hastalarda %3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9 olmuştur. Pediyatrik (6 ilâ 17 yaş) kısa
dönem otistik bozukluk çalışmalarında Simpson Angus Derecelendirme Skalası aripiprazol ile
plasebo arasında anlamlı fark göstermiştir (aripiprazol 0,1; plasebo -0,4). Barnes Akatizi
Skalası’ndaki değişiklikler ve İstem Dışı Hareketler Skalası Değerlendirmeleri aripiprazol ve
plasebo grupları arasında birbirine benzer bulunmuştur.
Akatizi:
Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda
akatizinin görülme sıklığı %12,1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalar
için %3,2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol ile
tedavi görenler için %6,2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3,0’tür.
Distoni:
Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun
uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kaslarında spazm,
bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veya dilde şişkinlik. Bu
semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçların daha
yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoni
riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında arttığı gözlemlenmiştir.
Prolaktin:
Onaylı endikasyon(lar)da yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında tedavi
başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerinde artış ve
azalmalar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).
Laboratuvar parametreleri:
Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (Bkz. Bölüm 5.1) potansiyel ve
klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilen
aripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar
olmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz)
seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla
karşılaştırıldığında %3,5 ve plasebo alanlarda % 2,0’dir.
Diğer bulgular:
Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş
istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını,
serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı,
hiperglisemi ve diyabeti içermektedir (Bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:
16/25
Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik
çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdaki
durumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre)
daha sıklıkla rapor edilmiştir:
somnolans/sedasyon ve ekstrapiramidal bozukluklar çok sıklıkla (≥ 1/10), ve ağız kuruluğu,
iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (> 1/100, < 1/10) rapor edilmiştir:
Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite – Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):
Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa
süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları ve türleri
yetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alan pediyatrik
hastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: sedasyon ve
yorgunluk çok sık (≥1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskelet katılığı, ağzın
kuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.
Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:
Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, hiperseksüalite, kompülsif
alışveriş ve tıkanırcasına veya kompulsif yemek yeme gözlenebilir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirti ve bulgular:
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol
ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg’a kadarki akut doz aşımında ölümcül bir
durumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgular
arasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi, ishal, bulantı ve kusma bulunmaktadır.
Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg’a kadarki kazara doz aşımında ölümcül
bir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans,
ekstrapiramidal bulgular ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında
değerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından
klinik olarak ciddi advers değişiklikler gözlenmemiştir.
Doz aşımı tedavisi:
Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu,
oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımı
ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen
başlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografik
monitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz
aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.
17/25
Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA’sını % 51 ve
Cmaks’ını % 41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkin
olabileceğini gösterir.
Hemodiyaliz:
Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiçbir bilgi
yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksek
oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler
ATC kodu: N05AX12
Etki mekanizması:
Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HT1A reseptörlerindeki
parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2A reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ile
başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde
antagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler
göstermiştir.
Farmakodinamik etkiler:
İn vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HT1A ve 5HT2A reseptörlerine yüksek
afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfa1-adrenerjik ve histamin H1-
reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım
bölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda
değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan
etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.
2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0,5 mg ila 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları
alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-raklopridin pozitron emisyon
tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak
yavaşlama meydana gelmiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Yetişkinler
Şizofreni:
Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4
ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda
istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.
ARIFAY, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin
sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt
18/25
veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73).
Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30)
önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini
(MADRS) de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut
skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.
26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha
yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57
olarak bulunmuştur.
Kilo artışı:
Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı
gösterilmiştir.
314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin
kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N= 45,
ya da hesaplanabilir hastaların %33’üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilir
hastaların %13’üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7
oranında kilo artışı olmuştur (ör. başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80,5 kg için en az 5,6 kg
artış).
Lipid parametreleri:
Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz
analizinde, aripiprazolün total kolesterol, trigliserit, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve
düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği
gösterilmemiştir.
Prolaktin
Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için
değerlendirilmiştir (n= 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemi veya
artmış serum prolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir. Aripiprazol alan
hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 42 gün ve ortalama süre ise 34 gündür.
Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin
görülme sıklığı %0,4 iken plasebo ile tedavi edilmiş hastalarda bu değer %0,02’dir. Aripiprazol
alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama süre 194 gündür.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık,
değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolün
manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu
göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastaları
kapsamaktadır.
19/25
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık,
sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün
etkinlik göstermemiştir.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan
hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi
çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin
sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol
grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum ve
haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve
2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen
yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün
ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat
monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.
Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik
hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol,
bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlarının
tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarının
tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.
12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün – 30 mg/gün) süregelen
remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla (Young Mani
Derecelendirme Ölçeği (Y-MRS) ve (MADRS) total skorları ≤12) yürütülen 52 haftalık bir
plasebo kontrollü çalışmada ekleme tedavisinde aripiprazol riskte %46’lık azalmayla (risk
oranı: 0,54) bipolar atağın tekrarlamasını önlemede plaseboya göre üstünlük ortaya koymuş
yine maninin tekrarını önlemede de plaseboya göre riski %65 azaltmıştır (risk oranı:0,35).
Bununla birlikte ekleme tedavisinde aripiprazol depresyonun tekrarlamasında plasebo
eklemesine göre üstün etkinlik ortaya koyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisinde Klinik
Global İzlenim Ölçeği – Bipolar versiyonu (KGİ-BP) Hastalık Şiddeti Skorları (SOI, mani) gibi
ikincil etkinlik ölçütlerinde de plaseboya üstündür. Bu çalışmada hastalara kısmi yanıtsızlığı
belirleyebilmek için açık etiketli fazda lityum ya da valproat monoterapisi verilmiştir. Hastalar
en az 12 ardışık haftalık süreçte aripiprazol ve duygu durum düzenleyicisi kombinasyonuyla
stabilize edilmiştir. Stabil hastalar bu fazdan sonra kullanmakta oldukları duygu durum
düzenleyicisine devam ederken aripiprazol eklenecek ya da plasebo eklenecek şekilde çift kör
randomize edilmişlerdir. Randomize fazda dört duygu durum düzenleyici alt-grubu mevcuttu:
aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Herhangi bir
duygu durum atağının yinelemesi için Kaplan-Meier oranları aripiprazol + lityum kolunda %16
ve aripiprazol + valproat kolunda %18’ken, plasebo + lityum kolunda bu oran %45 ve
plasebo+valproat kolunda %19 bulunmuştur.
20/25
Major depresif epizodlar:
Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak
etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalarda yapılan üç
çift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi. Çalışmaya alınan
popülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıt
öyküsü vardı, ayrıca terapötik dozda 8 haftalık prospektif antidepresan tedaviye (paroksetin
kontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersiz
yanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton Depresyon
Skalası’nın 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50’den az olması ve HAMD17 skorunun ≥ 14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimal düzelmeden
daha iyi olmamasıyla tanımlandı.
Üç çalışmada da (n= 381, n= 362, n= 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla
Montgomery-Asberg Depresyon Skalası’nda (MADRS) başlangıca göre antidepresan
monoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelme görüldü;
ayrıca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru’nda başlangıca göre ≥%50 azalma olarak
tanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru’nun ≤10 olması ve MADRS
Toplam Skoru’nda başlangıca göre ≥%50 azalma olmasıyla tanımlandı) da anlamlı bir artış
vardı.
Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç
dozuyla verildi.
Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg’lık basamaklarla ayarlanabiliyordu.
İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/gün ve potent CYP2D6
inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar için, 20 mg/gün. Üç çalışmada son
noktada ortalama son doz 10,7 mg/gün, 11,4 mg/gün’dü.
Pediyatrik popülasyon
Ergenlerde şizofreni (13 ila 17 yaş):
Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo
kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarak
anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Kaydolan toplam
popülasyonun %74’ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların alt analizinde 26
haftalık açık etiketli uzatma çalışmasından sonra da etkinin kaybolmadığı gözlenmiştir.
Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık,
randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtileride relaps açısından
aripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır. Risk
oranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242-0,879) olarak
hesaplanmıştır. Alt grup analizinde 13 ila 14 yaş örneklem grubunda risk oranının (HR) nokta
tahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454’tü. Bununla birlikte, daha genç
popülasyonda (13 ila 14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması (aripiprazole, n=29;
plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin için belirlenen güven aralığı
21/25
(0,151’den 1,628’e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir. Bunun aksine daha büyük
yaştaki adolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş; aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HR için
%95’lik güven aralığı 0,242 ila 0,879’dur ve böylelikle daha büyük hastalarda tedavi etkinliği
belirlenebilmiştir.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:
Başlangıçta Y-MRS skoru ≥20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma
epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV (Ruhsal Bozuklukları Tanı ve İstatistik El Kitabı)
kriterini karşılayan 296 çocuk ve ergenlerde (10 ila 17 yaş) 30 haftalık plasebo-kontrollü
çalışmada aripiprazol çalışılmıştır. Tüm hastaların dahil edildiği ilk etkililik analizinde, 139
hastada ADHD komorbidite gözlenmiştir.
Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta başlangıç noktasındaki değişimlerinde
aripiprazol plaseboya göre üstündür. Post hoc testlerde, plasebo çalışmalarında ADHD
komorbidite ile ilişkili hastalarda ADHD’si olmayan hastalara kıyasla iyileşme daha fazla
vurgulanmıştır. Nüksetmenin önlenmesi belirlenmemiştir.
30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler
ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı
(%14,1)’dır. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı 2,9 kg iken plasebo ile tedavi
edilen hastalarda 0,98 kg’dır.
Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6 ila 17 yaş):
Aripiprazolle 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2 mg/gün-15 mg/gün),
diğeri sabit doz (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketli bir
çalışmada 6 ila 17 yaşındaki hastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2 mg/gün ile
başlanmış, bir hafta sonra 5 mg/gün’e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen doza ulaşılana kadar
haftalık aralıklarla 5 mg/gün’lük artışlar yapılmıştır. Hastaların %75’inden fazlası 13 yaşından
küçüktür. Aberant Davranış Kontrolü İrritabilite alt skalasında aripiprazol plasebo ile
karşılaştırıldığı zaman istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak, bu bulgunun klinik
önemi anlaşılmamıştır. Ağırlık artışı ve prolaktin düzeylerindeki artışlar güvenilirlik profiline
dahildir. Uzun dönem güvenilirlik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlandırılmıştır. Ortak
çalışmalarda aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda düşük serum prolaktin düzeyi insidansı
kadınlarda (< 3 ng/ml) ve erkeklerde (< 2 ng/ml) sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6)
olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama ağırlık artışı plaseboda 0,4 kg ve
aripiprazolde 1,6 kg olmuştur.
Aripiprazol uzun süreli bir plasebo kontrollü idame dönem çalışmasında da araştırılmıştır.
Aripiprazolle 13-26 haftalık aripiprazol (2 mg/gün-15 mg/gün) stabilizasyon fazından sonra,
stabil yanıt veren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisinde kalmaya devam etmiş ya
da plasebo tedavisine geçilmiştir. Kaplan-Meier relaps oranı 16. haftada aripiprazol için %35
ve plasebo için de %52 bulunmuştur; 16 haftalık süreçte relaps için risk oranı
(aripiprazol/plasebo) 0,57’dir (istatistiksel anlamlılığı olmayan fark). Stabilizasyon fazında (26
haftaya kadar) ortalama kilo alımı aripiprazolle 3,2 kg iken, çalışmanın 16 haftalık 2. fazında
22/25
aripiprazolle 2,2 kg’lık daha artış görülmüş, plasebo grubunda ise bu artış 0,6 kg olmuştur.
Ekstrapiramidal semptomlar hastaların %17’sinde temel olarak stabilizasyon fazında
bildirilmiş ve %6,5’lik oranla tremor en sık görülen ekstrapiramidal belirti olarak tespit
edilmiştir.
Kilo artışı:
Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ilâ 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem
çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1,6 kg, plasebo grubunda
0,4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki ≥%7 artış aripiprazol grubunda
%26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama
eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doz
uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi
beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde
herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan
dehidroaripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer
bulunmuştur.
Emilim:
Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun
verilişini takip eden 3 ila 5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması
minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazolün
biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.
Dağılım:
Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg’dır.
Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum
proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda
bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da
aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.
Biyotransformasyon:
Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak
karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:
dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. İn vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve
CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur
ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın
olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol,
plazmadaki aripiprazol EAA’sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %40’ını temsil etmektedir.
23/25
Eliminasyon:
Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık
75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.
Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.
[
14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si
idrarda ve % 60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmeden idrarla
atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur.
Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:
Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Ergenlerde (13 ila 17 yaş):
Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş arasındaki ergenlerdeki farmakokinetiği,
vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.
Yaşlılarda:
Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir
fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun
yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.
Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur.
Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir
etkisi yoktur.
Sigara Kullanımı ve Irk:
Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar
olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını
göstermiştir.
Böbrek yetmezliği:
Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda
aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.
Karaciğer yetmezliği:
Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, ve C)
tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün
farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori C
karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgili
değerlendirme yapmak için yetersizdir.
24/25
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi,
genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalı
olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı
dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar
şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 mg/kg/gün ila 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum önerilen
insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2
bazında
önerilen maksimum insan dozunun 6,5 ila 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite
(lipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60
mg/kg/gün’de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin
14 katı ya da mg/m2
bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal
karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25
mg/kg/gün ila 125 mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m2
bazında önerilen maksimum
insan dozunun 16 ila 81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının
çökmesinin bir sonucu olarak maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda
aripiprazolün presistemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde
30 mg klinik dozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki
konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının % 6’sından daha yüksek
değildir ve in vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik
olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.
DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi
standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için
genotoksik risk değildir.
Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite
profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişim
üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.
Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı
düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi
azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) ve
önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı maruziyete
neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim
toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)
Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 101)
Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 112)
Krospovidon
25/25
Hidroksipropil selüloz
Kolloidal anhidrat silika (Aerosil 200)
Kroskarmelloz sodyum (Ac-di-sol)
Magnezyum stearate
Asesülfam potasyum
Powdarome mango premium
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değildir.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Alüminyum/alüminyum blisterlerde 28 veya 84 ağızda dağılan tablet
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj Atıkların Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Şişli-İSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI:
252/52
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ:
İlk ruhsat tarihi: 05.08.2013
Ruhsat yenileme tarihi: 13.11.2018
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ:
–