1 /2 6
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
AVALCEPT 450 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir film tablet 450 mg valgansiklovire eşdeğer miktarda 496,3 mg valgansiklovir
hidroklorür içerir.
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Pembe renkli, oval film kaplı tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik Endikasyonlar
AVALCEPT,
– Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan erişkin hastalardaki sitomegalovirüs
(CMV) retiniti tedavisinde,
– Kalp, böbrek ve karaciğer transplantasyonunda erişkin ve çocuk (0-18 yaş) hastalarda
sitomegalovirüs (CMV) hastalığının önlenmesinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
Dikkat: Doz aşımından kaçınmak için, önerilen dozlara kesinlikle uyulması gereklidir.
Erişkinler: Valgansiklovir, hızla ve yoğun bir şekilde metabolize olarak etkin madde
gansiklovire dönüşür. AVALCEPT ile oluşan gansiklovirin biyoyararlanımı, oral gansiklovirin
10 katına kadar daha yüksektir; bu nedenle AVALCEPT tabletin aşağıda açıklanan dozaj ve
uygulama şekline titizlikle uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.9).
2 /2 6
Uygulama sıklığı ve süresi:
Sitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde:
Erişkin hastalar
CMV retinitinin indüksiyon tedavisi:
Aktif CMV retiniti olan hastalarda önerilen doz, 21 gün süreyle mümkün olduğu kadar
yiyecekle beraber günde iki defa olmak üzere 900 mg’dır (450 mg’lık iki tablet). Daha uzun
süreli bir tedavi, kemik iliği toksisitesi riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).
CMV retinitinin idame tedavisi:
İndüksiyon tedavisinin devamında ya da aktif olmayan CMV retinitli hastalarda önerilen doz
mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde bir kez alınan 900 mg’dır (450 mg’lık iki
tablet). Retiniti kötüleşen hastalarda indüksiyon tedavisi tekrarlanabilir ancak viral ilaç direnci
gelişim olasılığına dikkat edilmelidir (bkz. CMV retinitinin indüksiyon tedavisi).
Pediyatrik popülasyon:
CMV retinitin tedavisi alan pediyatrik hastalarda valgansiklovirin güvenliliği ve etkililiği,
yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar ile kanıtlanmamıştır.
Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesinde:
Erişkin hastalar
Böbrek nakli hastalarında önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayıp 100.
güne kadar günde bir kez alınan 900 mg’dır (2 adet AVALCEPT 450 mg tablet).
Transplantasyondan sonraki 200. güne kadar profilaksiye devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8
ve 5.1).
Böbrek nakli haricinde solid organ nakli almış hastalarda önerilen doz transplantasyondan
sonraki 10 gün içinde başlayıp 100. güne kadar, günde bir kez alınan 900 mg’dır. Tabletler
mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber alınmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Doğumdan itibaren, CMV hastalığı geliştirme riski olan pediyatrik solid organ nakli
hastalarında önerilen günlük valgansiklovir dozu vücut yüzeyi alanı (VYA) ve Schwartz
formülünden elde edilen kreatinin klerensine (KrKl) dayanmakta ve aşağıdaki denklem
kullanılarak hesaplanmaktadır:
3 /2 6
Pediyatrik doz (mg) = 7 x VYA x KrKl
(Lütfen aşağıda yer alan Mosteller VYA formülü ve Schwartz Kreatinin Klerensi formüllerine
bakınız).
Eğer hesaplanan Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1,73 m2
’yi geçerse, denklemde
maksimum değer olarak 150 mL/dak/1,73 m2 kullanılmalıdır.
Mosteller VYA (m2
) = �() ğ ()
3600
Schwartz Kreatinin Klerensi (mL/dak/1,73 m2
)= k x Boy /cm
Serum kreatinin (mg/dL)
Burada k değeri;
2 yaşından küçük hastalar için 0,45*
2-13 yaş erkek çocuklar için 0,55
2-16 yaş kız çocuklar için 0,55
13-16 yaş erkek çocuklar için 0,7 olarak alınır.
Lütfen 16 yaşından büyük hastalar için erişkin dozunu dikkate alınız.
Verilen k değerleri, serum kreatin ölçümü için kullanılan Jaffe yöntemine dayanmaktadır ve
enzimatik yöntemler kullanılması halinde düzeltme gerektirebilir.
* Belirli alt popülasyonlarda k değerinin düşürülmesi gerekebilir.
Pediyatrik böbrek nakli hastalarında, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKl) nakil
işleminden sonra 10 gün içinde başlanmalıdır ve nakilden sonra 200 güne kadar devam
edilmelidir.
Böbrek nakli haricinde herhangi bir solid organ nakli alan pediyatrik hastalarda, önerilen
günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKL) nakil işleminden sonra 10 gün içinde başlanmalıdır ve
nakilden sonra 100 güne kadar devam edilmelidir.
Gerçek verilebilir doz için, hesaplanan doz 25 mg’ın katlarına artırılarak yuvarlanmalıdır. Eğer
hesaplanan doz 900 mg’ı geçerse, maksimum doz olan 900 mg uygulanmalıdır.
AVALCEPT oral çözelti, tedaviyi yukarıdaki formülde hesaplanan doza göre uygulama şansı
vermesi açısından tercih edilen formülasyondur fakat eğer hesaplanan doz ile mevcut doz
arasındaki sapma % 10’dan az ise ve hasta tablet yutabilir durumda ise AVALCEPT film kaplı
tabletler de tercih edilebilir. Örneğin alınacak dozun, 405 mg ile 495 mg arasında bir değer
olarak hesaplandığı durumda 1 adet 450 mg tablet kullanılabilir.
4 /2 6
Profilaksi dönemi boyunca, hastanın serum kreatinin seviyelerinin, boy ve vücut ağırlığındaki
değişikliklerin düzenli olarak takip edilmesi ve buna göre uygun dozun tekrar düzenlenmesi
önerilmektedir.
Uygulama şekli:
AVALCEPT oral yoldan uygulanır ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
Tabletleri yutamayan pediyatrik hastalarda AVALCEPT oral çözelti kullanılabilir.
Bu tıbbi ürünü kullanırken ya da uygulamadan önce alınması gereken önlemler:
Tabletler kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir. AVALCEPT insanlar için potansiyel teratojen ve
karsinojen bir madde olarak kabul edildiği için, kırılmış tabletlerin taşınmasında dikkatli
olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da müköz membranlar
ile doğrudan temasından kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice
yıkanmalı, gözler ise yalnızca su ile yıkanmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Serum kreatinin ya da kreatinin klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klerensi
doğrultusunda, erişkin hastalarda aşağıdaki Tablo 1’de gösterildiği şekilde doz ayarlaması
gereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
Tablo 1. Böbrek yetmezliği olan hastalarda AVALCEPT tablet dozu
KrKl (mL/dk) İndüksiyon dozu İdame dozu
≥ 60 Günde iki kez 900 mg Günde bir kez 900 mg
40 – 59 Günde iki kez 450 mg Günde bir kez 450 mg
25 – 39 Günde bir kez 450 mg İki günde bir 450 mg
10 -24 İki günde bir 450 mg Haftada iki kez 450 mg
< 10 Tavsiye edilmemektedir Tavsiye edilmemektedir
Kreatinin klerensi, serum kreatinine bağlı olarak aşağıdaki formül yoluyla hesaplanabilir:
Erkekler için = (140 – yaş [yıl]) x (vücut ağırlığı [kg]) _________
(72) x (0,011 x serum kreatinin [mikromol/L])
Kadınlar için= 0,85 x erkeklerdeki değer
Hemodiyalize giren hastalar:
Hemodiyaliz alan hastalara (KrKl < 10 ml/dk) doz tavsiyesi verilemez. Bu yüzden bu hastalarda
AVALCEPT kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
5 /2 6
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliğine ilişkin çalışma
yoktur.
Ciddi lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni ve pansitopenisi olan hastalar:
Tedavi başlangıcı için Bölüm 4.4’e bakınız.
AVALCEPT ile tedavi sırasında kan hücre sayımlarında belirgin düşme varsa, hematopoetik
büyüme faktörleri ile tedavi ve/veya dozun kesilmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik solid organ nakli hastalarının dozlanması, hastanın böbrek fonksiyonu ve boyutuna
bağlı olarak bireyselleştirilir.
Geriyatrik popülasyon:
Bu hasta popülasyonundaki güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir. 65 yaş üstü yetişkinlerde
herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Böbrek klerensi yaş ile azaldığı için; AVALCEPT yaşlı
hastalarda renal durumları göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
4.3. Kontrendikasyonlar
AVALCEPT, valgansiklovir, gansiklovir veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden
herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
AVALCEPT emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Çapraz aşırı duyarlılık
Gansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yapısının benzerliği nedeniyle, bu ilaçlar
arasında bir çapraz aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşması mümkündür. Bu nedenle, asiklovir ve
pensiklovire (veya ön ilaçları, sırasıyla valasiklovir veya famsiklovir) karşı aşırı duyarlılığı
olduğu bilinen hastalara AVALCEPT reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.
Mutajenite, teratojenisite, karsinojenisite, doğurganlık ve kontrasepsiyon
Valgansiklovir tedavisine başlamadan önce, hastalar fetusa yönelik potansiyel riskler
konusunda uyarılmalıdır. Hayvan deneylerinde gansiklovirin mutajenik, teratojenik ve
karsinojenik olduğu ve üreme yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebeple AVALCEPT
insanlarda potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilebilir ve doğum kusurlarına
ve kansere yol açma potansiyeli vardır (bkz. Bölüm 5.3). Klinik ve klinik dışı çalışmalara bağlı
6 /2 6
olarak valgansiklovirin ayrıca spermatogenezin geçici veya kalıcı olarak inhibisyonuna neden
olduğu düşünülmektedir. Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara, tedavi sırasında ve
tedaviden sonra en az 30 gün boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları
önerilmelidir. Erkek hastalara, kadın partnerin kesinlikle gebe kalma riski bulunmadığı
durumlar dışında, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle
kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3).
Valgansiklovir uzun vadede karsinojenisite ve üreme toksisitesi yaratma potansiyeline sahiptir.
Miyelosupresyon
Valgansiklovir (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda ağır lökopeni, nötropeni, anemi,
trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği yetmezliği ve aplastik anemi gözlenmiştir. Mutlak
nötrofil sayımı 500 hücre/mcL’den, ya da trombosit sayımı 25000/mcL’den veya hemoglobin
seviyesi 8 g/dL’den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).
Profilaksi için kullanımın 100 günü aşması halinde lökopeni ve nötropeni gelişme riski dikkate
alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1).
AVALCEPT, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni
hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayımları düzenli olarak izlenmelidir. Böbrek yetmezliği
olan ve pediyatrik hastalarda, hastanın nakil kliniğine her gitmesinde hematolojik izlemin
arttırılması gerekebilir. Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeni olan
hastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya doz azaltımlarının gündeme
getirilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2).
Oral gansiklovirin biyoyararlanımdaki farkı
1.000 mg oral gansiklovir (kapsül olarak) uygulandıktan sonra biyoyararlanım yaklaşık % 6
iken, tek bir doz 900 mg valgansiklovirden sonra gansiklovirin biyoyararlanımı yaklaşık % 60
civarındadır. Aşırı gansiklovir maruziyeti hayatı tehdit edici advers reaksiyonlarla
ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, tedaviyi başlatırken, indüksiyon tedavisinden idame tedavisine
geçerken ve oral gansiklovirden valgansiklovire geçen hastalarda, AVALCEPT’in gansiklovir
kapsülleri yerine birebir olarak geçememesi nedeniyle, doz tavsiyesine dikkatli bir şekilde
uyulması önerilir. Gansiklovir kapsülden geçiş yapan hastalar, reçetelenen AVALCEPT tablet
sayısından fazlasını aldığı takdirde aşırı doz riski oluşabileceği konusunda bilgilendirilmelidir
(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.9).
Böbrek yetmezliği
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, kreatinin klirensi dikkate alınarak doz
ayarlamaları gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
AVALCEPT, hemodiyalize giren hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
7 /2 6
Diğer ilaçlarla kullanımı
Gansiklovir ile imipenem-silastatin alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir. Beklenen yararlar
olası risklere karşı ağır basmadığı sürece AVALCEPT, imipenem-silastatin ile eş zamanlı
olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
AVALCEPT ve (a) didanozin, (b) miyelosupresif olarak bilinen ilaçlar (ör. zidovudin) veya (c)
böbrek fonksiyonunu etkileyen maddelerle tedavi edilen hastalar, toksisite artışı belirtileri
açısından yakından gözlemlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).
Transplantasyonda görülen CMV hastalığının profilaktik tedavisinde valgansiklovirin
kullanıldığı kontrollü klinik çalışma, Bölüm 5.1’de anlatıldığı üzere, akciğer ve bağırsak nakli
almış hastaları içermemektedir. Bu nedenle, bu nakil hastalarında deneyim sınırlıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri
Valgansiklovir ile görülen ilaç etkileşimleri
Valgansiklovir ile in-vivo ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Valgansiklovir yoğun ve
hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili ilaç etkileşimleri,
valgansiklovir için de beklenebilir.
Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşimleri
Farmakokinetik etkileşimler
Probenesid
Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovirin renal klerensinde istatistiksel olarak
anlamlı (% 20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu da vücutta kalış süresinde istatistiksel olarak
anlamlı (% 40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, böbrek tübüllerinden sekresyonda
yarışmacı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle, probenesid ve valgansiklovir
alan hastalar gansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidir.
Didanozin
IV gansiklovir ile birlikte verildiğinde, didanozin plazma konsantrasyonları sürekli olarak
yüksek bulunmuştur. 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin ile, EAA değerlerinde
% 38 ile % 67 aralığında değişen artışlar gözlenmiştir, bu ilaçların eş zamanlı uygulanması
sırasındaki farmakokinetik etkileşimini doğrulamaktadır. Gansiklovir konsantrasyonları
üzerinde anlamlı bir etki yoktur. Hastaların didanozin toksisitesi (örn. pankreatit) yönünden
yakından izlenmeleri gereklidir (bkz. Bölüm 4.4.).
Diğer antiretroviraller
Sitokrom P450 izoenzimleri, gansiklovir farmakokinetiğinde rol oynamamaktadır. Sonuç
olarak, proteaz inhibitörleri ve non nükleosid revers transkriptaz inhibitörleri ile farmakokinetik
etkileşimler beklenmemektedir.
8 /2 6
Farmakodinamik etkileşimler
İmipenem-silastatin
Gansiklovir ile eş zamanlı olarak imipenem-silastatin alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir ve
bu iki ilaç arasındaki farmakodinamik etkileşim göz ardı edilemez. Beklenen yararlar olası
risklere karşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm
4.4).
Zidovudin
Hem zidovudin hem de gansiklovir, nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptir.
Bu ilaçların birlikte uygulanması sırasında bir farmakodinamik etkileşim meydana gelebilir.
Bazı hastalar tam dozlar kullanılarak yapılan eş zamanlı tedaviyi tolere edemeyebilirler (bkz.
Bölüm 4.4).
Potansiyel ilaç etkileşimleri
Gansiklovir/valgansiklovir miyelosupresif olduğu veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olduğu
bilinen diğer ilaçlarla birlikte uygulandığı zaman toksisite artabilir. Bunlara, nükleosid (ör.,
zidovudin, didanozin, stavudin) ve nükleotid analogları (ör. tenofovir, adefovir),
immünosüpresanlar (ör. siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil), antineoplastic ajanlar
(ör. doksorubisin, vinblastin, vinkristin, hidroksiüre) ve anti-enfektif ajanlar
(trimetoprim/sülfonamidler, dapson, amfoterisin B, flusitozin, pentamidin) dahildir. Bu
nedenle, bu ilaçların valgansiklovir ile eş zamanlı kullanımı yalnızca beklenen yararlar olası
risklere karşı ağır basıyorsa düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Reprodüktif toksisite ve teratojenisite potansiyelinden dolayı, çocuk sahibi olma potansiyeline
sahip kadınlara, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 30 gün boyunca etkili bir
kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Erkek hastalara, kadın partnerin kesinlikle
gebe kalma riski bulunmadığı durumlar dışında, valgansiklovir ile tedavi sırasında ve tedaviden
sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye
edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).
Gebelik dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya
doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm
5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
9 /2 6
Valgansiklovirin fertilite üzerine ekilerine dair insan çalışmalarından elde edilmiş veri
bulunmamaktadır. İnsanlardaki gebelikte valgansiklovir kullanımının güvenliliği
belirlenmemiştir. Gansiklovir plesentaya kolaylıkla geçmektedir. Farmakolojik etki
mekanizması ve hayvan üreme toksisite çalışmaları esas alınarak insanlarda teorik olarak
teratojenik riski vardır. Annede beklenen yarar fetus üzerindeki potansiyel teratojenik risklere
karşı ağır basmadığı sürece, gebe kadınlarda AVALCEPT kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Valgansiklovir veya gansiklovir ile peri- ya da postnatal gelişim çalışmaları yapılmamıştır.
Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat gansiklovirin anne sütüne
geçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmal edilemez.
Hayvanlardan elde edilen veriler, gansiklovirin emziren sıçanlarda süte geçtiğini ortaya
koymuştur. Bu nedenle, AVALCEPT kullanımı sırasında emzirme bırakılmalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
200. güne kadar CMV profilaksisi için valgansiklovir alan renal transplant hastaları ile yapılan
küçük bir klinik çalışma, valgansiklovirin spermatogenez üzerindeki etkisini, tedavi
tamamlandıktan sonra ölçülen sperm yoğunluğunda ve motilitesinde azalma olarak
göstermiştir. Bu etkinin valgansiklovir kesilmesinden yaklaşık altı ay sonra geri dönüşlü olduğu
ve tedavi edilmeyen kontrollerde gözlenenlerle karşılaştırılabilir seviyelerde ortalama sperm
yoğunluğu ve motilitesinin geri kazanıldığı görülmektedir.
Hayvan çalışmalarında, gansiklovir erkek ve dişi farelerde doğurganlığı bozmuştur ve
farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde klinik olarak ilgili olduğu düşünülen dozlarda
spermatogenezi inhibe ettiği ve testiküler atrofiye yol açtığı gösterilmiştir.
Klinik ve klinik dışı çalışmalara dayanarak, gansiklovirin (ve valgansiklovirin) insan
spermatogenezinin geçici veya kalıcı inhibisyonuna neden olabileceği düşünülmektedir (bkz.
Bölüm 4.4 ve 5.3).
4.7. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine hiç çalışma yapılmamıştır.
Valgansiklovir ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, baş dönmesi ve nöbet
bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araç ve makine kullanma becerileri de
dahil olmak üzere, uyanık ve tetikte olmayı gerektiren işleri etkileyebilirler. Bu yönden hastalar
uyarılmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
a) Güvenlilik profilinin özeti
1 0/ 26
Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön ilacıdır, oral uygulama sonrasında hızla ve büyük ölçüde
gansiklovire metabolize olur. Gansiklovir kullanımı ile ilişkili olduğu bilinen istenmeyen
etkilerin, valgansiklovir ile de ortaya çıkması beklenebilir. Valgansiklovir ile yapılan klinik
çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi, önceden gansiklovir ile de gözlenmiştir. Bu
nedenle, IV veya oral gansiklovir (formülasyon artık mevcut değildir) veya valgansiklovir ile
bildirilen advers ilaç reaksiyonları, aşağıda verilen advers ilaç reaksiyonları tablosuna dahil
edilmiştir.
Valgansiklovir/gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda, en ciddi ve sık görülen advers ilaç
reaksiyonları hematolojik reaksiyonlardır ve bunlara nötropeni, anemi ve trombositopeni
dahildir (bkz. Bölüm 4.4).
Advers etkiler tablosunda verilen görülme sıklıkları, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame
tedavisi alan hasta popülasyonu havuzundan (n=1.704) elde edilmiştir. İstisna olarak,
anafilaktik reaksiyon, agranülositoz ve granülositopeni için görülme sıklıkları ise pazarlama
sonrası deneyimden elde edilmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre
listelenmiştir. Görülme sıklığı kategorileri aşağıdaki sisteme göre belirlenmiştir: çok yaygın (≥
1/10); yaygın (≥ 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000
ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000).
Gansiklovir/valgansiklovirin genel güvenlilik profili HIV ve transplant popülasyonları arasında
tutarlıdır, ancak retina ayrılması yalnızca CMV retiniti hastalarında bildirilmiştir. Bununla
birlikte, bazı reaksiyonların sıklığında farklılıklar vardır. Valgansiklovir, intravenöz
gansiklovire kıyasla, daha yüksek diyare riski ile ilişkilendirilmiştir. Yüksek ateş, kandida
enfeksiyonları, depresyon, ciddi nötropeni (ANC <500/mcL) ve deri reaksiyonları HIV
hastalarında daha sık bildirilmiştir. Organ nakli alan hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyon
bozukluğu daha sık bildirilmiştir.
b) Tablo haline getirilmiş advers ilaç reaksiyonu listesi
ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Oral kandidiyazis dahil kandida enfeksiyonları Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu
Sepsis
Yaygın
İnfluenza
İdrar yolu enfeksiyonu
Selülit
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Nötropeni Çok yaygın Anemi
Trombositopeni
Lökopeni Yaygın
Pansitopeni
1 1/ 26
ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi
Kemik iliği yetmezliği Yaygın olmayan
Aplastik anemi
Agranülositoz* Seyrek
Granülositopeni*
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Aşırı duyarlılık Yaygın
Anafilaktik reaksiyon* Seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
İştah azalması Çok yaygın
Kilo kaybı Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar:
Depresyon
Konfüzyon durumu Yaygın
Anksiyete
Ajitasyon
Yaygın olmayan Psikotik bozukluklar
Anormal düşünceler
Halüsinasyon
Sinir sistemi hastalıkları:
Baş ağrısı Çok yaygın
Uykusuzluk
Yaygın
Periferal nöropati
Baş dönmesi
Parestezi
Hipoestezi
Nöbet
Disguzi (tat alma bozukluğu)
Titreme Yaygın olmayan
Göz hastalıkları:
Görme bozukluğu
Yaygın
Retinal ayrılma**
Vitröz uçuşan cisimler
Göz ağrısı
Konjunktivit
Maküler ödem
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Kulak ağrısı Yaygın
Sağırlık Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar:
Aritmiler Yaygın olmayan
1 2/ 26
ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi
Vasküler hastalıklar:
Hipotansiyon Yaygın
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar:
Öksürük Çok yaygın Dispne
Gastrointestinal hastalıklar:
Diyare
Çok yaygın Bulantı
Kusma
Abdominal ağrı
Dispepsi
Yaygın
Gaz birikimi
Üst karın ağrısı
Kabızlık
Ağız ülseri
Disfaji
Karında şişkinlik
Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar:
Kan alkalin fosfataz yükselmesi
Yaygın Karaciğer fonksiyonlarında anormallik
Aspartat aminotransferaz yükselmesi
Alanin aminotransferaz yükselmesi
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Dermatit Çok yaygın
Gece terlemesi
Yaygın Kaşıntı
Döküntü
Alopesi
Cilt kuruluğu Yaygın olmayan Ürtiker
Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Sırt ağrısı
Yaygın Miyalji
Artralji
Kas krampları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Böbrek fonksiyon bozukluğu
Düşük renal kreatinin klerensi Yaygın
Artmış kan kreatinin düzeyi
1 3/ 26
ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi
Böbrek yetmezliği Yaygın olmayan Hematüri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Erkeklerde infertilite Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yüksek ateş Çok yaygın Yorgunluk
Ağrı
Yaygın Üşüme-titreme
Keyifsizlik
Halsizlik
Göğüs ağrısı Yaygın olmayan
*Bu advers reaksiyonların sıklıkları pazarlama sonrası deneyimden türetilmiştir.
**Retinal ayrılma, yalnızca CMV retiniti için tedavi edilen HIV hastalarında bildirilmiştir.
Seçilen advers reaksiyonları tanımı
Nötropeni
Nötropeni riski, tedavi öncesi nötrofil sayısına dayanarak tahmin edilemez. Nötropeni
genellikle indüksiyon tedavisinin birinci veya ikinci haftasında oluşur. Hücre sayısı genellikle
ilacın kesilmesinden veya dozun azaltılmasından sonra 2-5 gün içinde normale döner (bkz.
Bölüm 4.4).
Trombositopeni
Başlangıçta trombosit sayısı düşük (<100.000/mcL) olan hastalarda trombositopeni geliştirme
riski artar. İmmunsupresif ilaçlarla tedaviye bağlı iyatrojenik immunsupresyona sahip hastalar,
trombositopeni açısından AIDS hastalarına göre daha yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4).
Şiddetli trombositopeni, hayatı tehdit edici kanama ile ilişkilendirilebilir.
Tedavi süresinin veya endikasyonun advers reaksiyonlara etkileri
Ağır nötropeni (< 500 ANC/mcL), valgansiklovir, intravenöz veya oral gansiklovir ile tedavi
gören CMV retiniti hastalarında (% 14), valgansiklovir veya oral gansiklovir alan solid organ
transplantasyonu hastalarına göre daha sık görülmüştür. Nakilden 100 gün öncesine kadar
valgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda ağır nötropeni insidansı sırasıyla % 5 ve %
3 iken nakilden 200 gün sonrasına kadar valgansiklovir alan hastalardaki ağır nötropeni
insidansı % 10’dur.
CMV retinitis hastalarına kıyasla, nakil sonrası 100. gün veya 200. güne kadar hem
valgansiklovir hem de oral gansiklovir ile tedavi edilen solid organ nakli alan hastalarda, serum
1 4/ 26
kreatinininde görülen artış daha fazladır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu bozukluğu solid
organ nakli hastalarında sık görülen bir durumdur.
Valgansiklovirin genel güvenlilik profili, yüksek riskli böbrek nakli hastalarında, profilaksinin
200 güne kadar uzatılmasıyla değişmemiştir. Lökopeni 200 gün kolunda bir miktar daha fazla
insidansta görülürken, nötropeni, anemi ve trombositopeni insidansı her iki kolda da benzer
olmuştur.
c) Pediyatrik popülasyon
Valgansiklovir, CMV hastalığı gelişme riski taşıyan 179 pediyatrik solid organ nakli hastasında
(3 haftadan 16 yaşa kadar) ve semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 133 yeni doğanda
(2-31 gün), 2 ila 200 gün arasında gansiklovir maruz kalma süresi boyunca araştırılmıştır.
Pediyatrik klinik araştırmalarda, tedavide en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide
bulantısı, nötropeni, lökopeni ve anemi olmuştur.
Solid organ nakli yapılan hastalarda genel güvenlilik profili, pediyatrik hastalarda erişkinlere
kıyasla benzer olmuştur. Pediyatrik solid organ nakli yapılan pediyatrik hastalarda yapılan iki
çalışmada, erişkinlere kıyasla nötropeni insidansının biraz daha yüksek olduğu bildirilmiştir
ancak pediyatrik popülasyonda nötropeni ve enfeksiyöz advers olaylar arasında korelasyon
yoktur. Yenidoğanlarda ve bebeklerde sitopeni riski daha yüksek olduğundan bu yaş
gruplarında kan sayımlarının dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4).
Böbrek nakli alan pediyatrik hastalarda, valgansiklovir maruziyetinin 200 güne kadar
uzatılması, advers olay insidansında genel bir artış ile ilişkilendirilmemiştir. Ağır nötropeni
insidansı (ANC < 500 / mcL), 200. güne kadar tedavi edilen pediyatrik böbrek hastalarında,
100. güne kadar tedavi edilen pediyatrik hastalarla karşılaştırıldığında ve 100. gün veya 200.
güne kadar tedavi edilen erişkin böbrek nakli hastalarıyla karşılaştırıldığında daha yüksektir
(bkz. Bölüm 4.4).
Valgansiklovir ile tedavi edilen semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlar
veya bebekler ile ilgili sınırlı veri mevcuttur ancak, güvenlilik, valgansiklovir/gansiklovirin
bilinen güvenlilik profiliyle tutarlı görünmektedir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Valgansiklovir ve intravenöz gansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri
1 5/ 26
Valgansiklovir doz aşımının, renal toksisitede artış ile de sonuçlanabileceği beklenmektedir
(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası kullanım deneyimlerinden bazıları ölümcül
sonuçlara yol açan, intravenöz gansiklovir için yapılan doz aşımı bildirimleri gelmiştir. Bu
olguların bazılarında herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Hastaların çoğunda aşağıdaki
advers olayların bir veya daha fazlası ortaya çıkmıştır:
– Hematolojik toksisite: pansitopeni, kemik iliği yetmezliği, lökopeni, nötropeni,
granülositopeni dahil miyelosupresyon.
– Hepatotoksisite: hepatit, karaciğer fonksiyon bozukluğu.
– Renal toksisite: önceden böbrek yetmezliği olan bir hastada hematürinin kötüleşmesi, akut
böbrek yetmezliği, kreatinin artışı.
– Gastrointestinal toksisite: karın ağrısı, diyare, kusma.
– Nörotoksisite: generalize tremor, nöbet.
Valgansiklovirin aşırı dozda uygulanması durumunda hemodiyaliz ve hidrasyon, kan plazma
düzeylerini azaltmada faydalı olabilir (bkz. Bölüm 5.2).
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nükleositler ve nükleotidler (ters
transkriptaz inhibitörleri hariç)
ATC kodu: J05AB14
Etki mekanizması:
Valgansiklovir, gansiklovirin bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra bağırsaklar
ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovire metabolize edilir. Gansiklovir,
in vitro ve in vivo ortamlarda Herpes virüslerin replikasyonunu inhibe eden 2′-deoksiguanozinin
sentetik bir analoğudur. Duyarlı insan virüsleri arasında insan sitomegalovirüsü (HCMV),
Herpes simpleks virüs-1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), insan Herpes virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6,
HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), Varisella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü
(HBV) bulunmaktadır.
Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz
olan pUL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile edilir. Hücrelerdeki kinazlar
tarafından yapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bu madde de daha sonra
hücre içinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV ve
HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovirin uzaklaştırılmasından sonra bu
olayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması
nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır.
1 6/ 26
Gansiklovirin virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine
bağlıdır; (a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ile
bütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve (b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ile
bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derecede kısıtlanmasına
neden olması.
Antiviral etki
Gansiklovirin in vitro ortamda CMV’ye karşı tipik antiviral IC50 değeri, 0,08 mcM (0,02
mcg/mL) ile 14 |mcM (3,5 mcg/mL) arasındadır. Valgansiklovirin klinik antiviral etki
çalışmaları yeni teşhis edilmiş CMV retinitli AIDS hastalarında yapılmıştır. CMV dökülmesi
çalışmaya giriş döneminde % 46 iken (32/69), dört haftalık valgansiklovir tedavisinden sonra
% 7’ye (4/55) kadar azalmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Yetişkin hastalar
CMV retinitinin tedavisi
CMV retiniti tanısı yeni konulan hastalar, bir çalışmada günde iki defa valgansiklovir 900 mg
veya günde iki defa intravenöz gansiklovir 5 mg/kg bid ile indüksiyon tedavisine randomize
edilmiştir. 4. haftada CMV retinitinde fotografik progresyonu olan hastaların oranı, her iki
tedavi grubunda da benzerdir, 7/70 ve 7/71 hasta sırasıyla intravenöz gansiklovir ve
valgansiklovir kollarında ilerleme kaydetmiştir.
İndüksiyon tedavi dozlamasının ardından bu çalışmadaki hastalar günde 900 mg’lık
valgansiklovir idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesine
kadar olan ortalama (medyan) süre valgansiklovir ile indüksiyon ve idame tedavisi alan grupta
226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve valgansiklovir idame tedavisi
alan grupta 219 (125) gündür.
Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi
Yüksek CMV hastalığı (D+/R-) riski bulunan, transplantasyondan sonra 10 gün içinde
başlanarak, transplant sonrası 100. güne kadar valgansiklovir (günde bir defa 900 mg) veya oral
gansiklovir (günde iki defa 1.000 mg) alan kalp, karaciğer ve böbrek nakli hastalarında (akciğer
ve gastrointestinal transplant hastaları çalışmaya dahil edilmemiştir) çift kör, çift plasebolu,
klinik aktif karşılaştırma çalışması yürütülmüştür. Transplant sonrası ilk 6 ay boyunca CMV
hastalığı (CMV sendromu + doku invaziv hastalığı) insidansı, valgansiklovir kolunda (n=239)
% 12,1 iken, oral gansiklovir kolunda (n=125) % 15,2 olmuştur. Olguların büyük çoğunluğu,
profilaktik tedavinin kesilmesini takiben (100. gün sonrası), valgansiklovir kolunda oral
gansiklovir koluna göre ortalama olarak daha geç ortaya çıkmıştır. İlk altı ayda akut rejeksiyon
insidansı, valgansiklovir için randomize edilen hastalarda % 29,7 oral gansiklovir kolunda
1 7/ 26
% 36,0 olmuştur, eşdeğer insidansı olan greft kaybı ise her iki kolda da hastaların % 0,8’inde
görülmüştür.
Transplantasyondan 100 ila 200 gün sonra CMV profilaksisinin uzatılmasında valgansiklovirin
etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için, CMV hastalığı (D+/R-) riski yüksek olan 326
böbrek transplant hastasında çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür. Hastalar
nakilden sonraki 10 gün içinde, ya da nakilden sonraki 200. güne kadar valgansiklovir tablet
(günde bir kez 900 mg) ya da nakilden sonraki 100. güne kadar valgansiklovir tablet ve ardından
100 gün plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir (1:1).
Transplantasyon sonrası ilk 12 ayda CMV hastalığı gelişen hastaların oranı aşağıdaki tabloda
gösterilmektedir.
CMV Hastalığı Olan Böbrek Nakli Hastalarının Yüzdesi1, 12 Ay ITT PopülasyonuA
Valgansiklovir
Günde bir defa 900
mg
100 gün
(N=163)
Valgansiklovir
Günde bir defa 900
mg
200 gün
(N=155)
Tedavi Grubu
Arasındaki Fark
CMV hastalığı teyit
edilmiş veya
varsayılan hastalar2
71 (% 43,6)
[% 35,8; % 51,5]
36 (% 23,2)
[% 16,8; % 30,7]
% 20,3
[% 9,9; % 30,8]
CMV hastalığı teyit
edilmiş hastalar
60 (% 36,8)
[% 29,4; % 44,7]
25 (% 16,1)
[% 10,7; % 22,9]
% 20,7
[% 10,9; % 30,4]
1 CMV Hastalığı, CMV sendromu veya doku invaziv CMV olarak tanımlanır. 2 Onaylanmış CMV, klinik olarak doğrulanmış bir CMV hastalığı vakasıdır. 52. hafta
değerlendirmesi yoksa ve bu zaman noktasından önce CMV hastalığı doğrulanmadıysa,
hastaların CMV hastalığı olduğu varsayılmıştır.
A 24 aya kadar elde edilen sonuçlar, 12 aya kadar elde edilen sonuçlar ile uyumluydu: Teyit
edilmiş veya varsayılmış CMV hastalığı, 100 günlük tedavi kolunda % 48,5 iken, 200 günlük
tedavi kolunda % 34,2 idi; tedavi grupları arasındaki fark % 14,3 [% 3,2; % 25,3] idi.
Nakil sonrası 100. güne kadar valgansiklovir ile CMV profilaksisi alan yüksek riskli böbrek
nakli hastalarına kıyasla, nakil sonrası 200. güne kadar valgansiklovir ile CMV profilaksisi alan
yüksek riskli böbrek nakli hastalarından belirgin biçimde daha az sayıda hastada CMV hastalığı
gelişti.
Her iki tedavi grubunda da, greft sağ kalım oranı ve biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon
insidansı benzerdi. Transplantasyondan 12 ay sonra greft sağ kalım oranı, 100 günlük doz rejimi
için % 98,2 (160/163) ve 200 günlük doz rejimi için % 98,1 (152/155) idi. Transplant sonrası
24 aya kadar, hepsi 100 günlük doz grubunda olmak üzere, dört ilave greft kaybı vakası
bildirilmiştir. Transplantasyondan 12 ay sonra biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı,
1 8/ 26
100 günlük doz rejimi için % 17,2 (28/163) ve 200 günlük doz rejimi için % 11 (17/155) idi.
Transplant sonrası 24 aya kadar, 200 günlük doz grubunda, bir ilave vaka bildirilmiştir.
Viral direnç
Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu
viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşan mutasyonların
seleksiyonu yoluyla, gansiklovire karşı dirençli virüsler ortaya çıkabilmektedir. Klinik
izolatlardan yedi kanonik UL97 ikamesi, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W,
en sık bildirilen gansiklovir direnci ile ilişkili ikamelerdir. UL97 geninde mutasyonlar taşıyan
virüsler sadece gansiklovire karşı dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlar olan virüsler, hem
gansiklovire hem de viral polimerazı hedefleyen başka antivirallere karşı çapraz direnç
gösterebilmektedirler.
CMV retinitinin tedavisi
CMV hastalığı olan 148 hastanın dahil olduğu polimorfonükleer lökosit (PMNL)
izolatlarındaki CMV genotipik analizinin yapıldığı bir klinik bir çalışmanın sonuçları,
valgansiklovir tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla % 2,2, % 6,5, % 12,8 ve %
15,3’ünün UL97 mutasyonlarını içerdiğini göstermiştir.
Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi
Aktif karşılaştırma çalışması
Toplanan PMNL numunelerinde CMV’nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır i) 100.
günde (çalışma ilacı profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadar şüpheli
CMV hastalığı vakalarında. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, test
için 198 adet 100. gün numunesi alınmıştır ve gansiklovire direnç mutasyonları gözlenmemiştir.
Bu, oral gansiklovir karşılaştırma kolundaki hastalardan test edilen 103 numunede tespit edilen
(% 1,9) 2 gansiklovire direnç mutasyonu ile karşılaştırılabilirdir.
Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalığı şüphesi olan 50
hastaya ait numune test edilmiş ve direnç mutasyonu gözlenmemiştir. Gansiklovir karşılaştırma
kolundaki randomize 127 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29 hastaya ait numune test
edilmiş, iki direnç mutasyonu ile % 6,9’luk bir direnç insidansı gözlenmiştir.
Profilaksi çalışmalarının transplantasyondan sonra 100. günden 200. güne uzatılması
Direnç analiz kriterlerine uyan 72 hastadan çıkarılan virüsten elde edilen UL54 ve UL97 genleri
üzerinde genotipik analiz yapılmıştır: profilaksinin sonunda pozitif bir viral yük (> 600 kopya
/ mL) ve / veya transplantasyon sonrası 12 aylık (52 hafta) CMV hastalığı olduğu onaylanmıştır.
Her tedavi grubundaki üç hastada bilinen gansiklovir direnç mutasyonu vardır.
1 9/ 26
Pediyatrik popülasyon
Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi
Pediyatrik doz algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), 100 güne kadar günde bir kez
valgansiklovir alan pediyatrik solid organ nakli alıcılarında (4 ay ila 16 yaş arasında, n=63)
yapılan bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruz kalım
sonuçları ortaya koymuştur. (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 12 hafta takip yapılmıştır.
Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların % 40’ında D+/R-, % 38’inde D+/R+,
% 19’unda D-/R+ ve % 3’ünde D-/R-‘dır. 7 hastada CMV virüsü varlığı bildirilmiştir.
Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğuna benzer niteliktedir (bkz. Bölüm
4.8).
Dozlama algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), 200 güne kadar günde bir kez valgansikovir alan
pediyatrik böbrek nakli alıcılarında (1-16 yaş arası, n=57) yapılan bir faz IV tolerabilite
çalışması, CMV insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Tedavi sonrasında 24 hafta takip
yapılmıştır. Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların % 45’inde D+/R+, % 39’unda
D+/R-, % 7’sinde D-/R- ve % 2’sinde ND/R+’dır. Üç hastada CMV viremisi bildirilmiştir ve
bir hastada bir CMV sendromu şüphelenilmiştir, ancak merkezi laboratuvar tarafından yapılan
PCR ile CMV teyit edilmemiştir. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğuna
benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 4.8).
Bu veriler yetişkinlerden çocuklara etkililik verilerinin ekstrapolasyonunu desteklemektedir ve
pediyatrik hastalar için pozoloji önerileri sunmaktadır.
Pediyatrik doz algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), ardışık iki gün boyunca günde bir doz
valgansiklovir alan kalp nakli alıcılarında (3 hafta ila 125 gün yaşları arasında, n=14) yapılan
bir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruz kalım sonuçları
ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 7 gün takip yapılmıştır. Güvenlilik
profili, diğer pediyatrik ve erişkin çalışmalarıyla uyumludur, ancak bu çalışmada hasta sayıları
ve valgansiklovir maruziyeti sınırlı olmuştur.
Konjenital CMV
Gansiklovir ve/veya valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliği, iki çalışmada konjenital
semptomatik CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmada
değerlendirilmiştir.
İlk çalışmada, tek bir valgansiklovir dozunun (doz aralığı 14-16-20 mg/kg/doz) farmakokinetiği
ve güvenliliği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 24 yeni doğanda (8 ila 34 günlük
yaşta) araştırılmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Yeni doğanlar 6 haftalık antiviral tedavi almış, 24
hastanın 19’u oral valgansiklovir ile 4 haftaya kadar tedavi görmüş, kalan 2 hafta boyunca i.v.
gansiklovir verilmiştir. Kalan 5 hastaya çalışma döneminin çoğunda i.v. gansiklovir verilmiştir.
İkinci çalışmada, altı haftalığa karşı altı aylık valgansiklovir tedavisinin etkililik ve güvenliliği,
semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 2-30 gün yaşları arasındaki 109 bebekte
incelenmiştir. Tüm bebeklere 6 hafta boyunca günde iki defa 16 mg/kg’lık dozda oral
2 0/ 26
valgansiklovir verilmiştir. 6 haftalık tedaviden sonra bebekler aynı dozda valgansiklovir ile
tedaviye devam etmek veya 6 aylık tedaviyi tamamlayacak şekilde uygun bir plasebo alacak
şekilde 1:1 randomize edilmiştir.
5.2. Farmakokinetik Özellikler
Genel özellikler
Valgansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV- (Human immuno deficiency virus- İnsan
immün yetmezlik virüsü) ve CMV- seropozitif hastalarda ve CMV retiniti olan AIDS
hastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir.
450 ile 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir EAA
değerleri arasındaki orantısallık, yalnızca tok karnına iken ortaya konulmuştur.
Emilim:
Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak
duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize edilir. Valgansiklovirden oluşan
gansiklovirin mutlak biyoyararlanımı incelenen tüm hasta popülasyonlarında % 60
civarındadır. Gansiklovire maruziyet, intravenöz uygulamadan sonraki duruma benzerdir
(aşağıya bakınız). Karşılaştırıldığında, 1.000 mg oral gansiklovir (kapsüller halinde)
uygulandıktan sonra gansiklovirin biyoyararlanımı % 6-8’dir.
HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda valgansiklovir
HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda bir hafta boyunca günde iki kez gansiklovir ve
valgansiklovir uygulamasından sonra sistemik maruziyet:
Parametre Gansiklovir
(5 mg/kg,
i.v.)
n = 18
Valgansiklovir (900 mg, p.o.)
n = 25
Gansiklovir Valgansiklovir
EAA(0 – 12 s)
(mcg.s/ml)
28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmaks (mcg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06
CMV retinitinin progresyona kadar geçen zamanı arttırmada gansiklovirin etkililiğinin,
sistemik maruziyet (EAA) ile korelasyon içinde olduğu gösterilmiştir.
Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda valgansiklovir
Solid organ transplantasyonu yapılan hastaların gansiklovir ve valgansiklovirin günlük oral
uygulanmasından gansiklovire kararlı durum sistemik maruziyeti:
2 1/ 26
Parametre Gansiklovir
(günde iki kez
1.000 mg)
n = 82
Valgansiklovir (günde bir kez 900 mg)
n = 161
Gansiklovir
EAA(0 – 24 s)
(mcg.s/ml)
28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
Cmaks (mcg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5
Gansiklovirin kalp, böbrek ve karaciğer nakli alıcılarında sistemik maruziyeti, böbrek
fonksiyonu dozlama algoritmasına göre oral valgansiklovir uygulanmasından sonrakine
benzerdir.
Besin etkisi
Valgansiklovir önerilen doz olan 900 mg dozunda besinlerle birlikte verildiğinde, hem ortalama
gansiklovir EAA (yaklaşık %30) hem de ortalama gansiklovir Cmaks değerlerinde (yaklaşık %
14) artışlar görülmüştür. Ayrıca, gansiklovir maruziyetindeki bireyler arası değişim,
valgansiklovir besinle birlikte alındığında azalmaktadır. Klinik çalışmalarda valgansiklovir
sadece besinlerle birlikte verilmiştir. Bu nedenle, AVALCEPT’in besinlerle birlikte verilmesi
önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).
Dağılım
Valgansiklovirin hızlı bir şekilde gansiklovire çevrilmesi nedeniyle, valgansiklovirin
proteinlere bağlanması belirlenmemiştir. Gansiklovirin intravenöz uygulamadan sonra kararlı
durum dağılım hacmi (Vd), 0,680 ± 0,161 L/kg olarak bulunmuştur. IV gansiklovir için dağılım
hacmi, vücut ağırlığı ile ilişkili olup, kararlı durum dağılım hacmi 0,54 -0,87 L/kg aralığındadır.
Gansiklovir beyin omurilik sıvısına geçer. Gansiklovirin plazma proteinlerine bağlanma oranı
0,5 ile 51 mcg/mL’lik konsantrasyonlarda % 1-2 olmuştur.
Biyotransformasyon
Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovire metabolize olur; başka hiçbir metabolit
saptanmamıştır. Gansiklovirin kendisi önemli ölçüde metabolize edilmez.
Eliminasyon
Oral valgansiklovir dozu uygulamasından sonra, ilaç gansiklovire hızla hidrolize edilir.
Gansiklovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile sistemik dolaşımdan
uzaklaştırılır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, IV uygulanan gansiklovirin
% 90’ından fazlası, 24 saat içinde idrarda metabolize edilmemiş halde bulunmuştur. Normal
böbrek fonksiyonu olan hastalarda, valgansiklovir uygulamasından sonra gansiklovirin pik
sonrası plazma konsantrasyonları, 0,4 saat ila 2 saat arasında değişen bir yarı ömür ile
azalmaktadır.
2 2/ 26
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek bozukluğu olan hastalar
Tek bir 900 mg oral valgansiklovir dozunun gansiklovirin farmakokinetiği, renal fonksiyon
bozukluğu dışında sağlığı yerinde olan 24 bireyde değerlendirilmiştir.
Çeşitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda valgansiklovir tabletin 900
mg tek bir oral dozunun gansiklovir farmakokinetik parametreleri:
Tahmini
kreatinin
klerensi
(mL/dk)
N Görünür Klerens
(mL/dk) Ortalama ± SS
EAA son
(mcg∙s/mL)
Ortalama ± SS
Yarı ömür
(saat)
Ortalama ± SS
51-70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4
21-50 6 136 ± 64 91,9 ± 43,9 10,2 ± 4,4
11-20 6 45 ± 11 223 ± 46 21,8 ± 5,2
≤10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34
Azalmakta olan böbrek fonksiyonları, valgansiklovirden oluşan gansiklovir klirensinde azalma,
ve terminal yarı ömründe buna karşılık gelen bir artış ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle böbrek
fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Karaciğer bozukluğu olan hastalar
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda valgansiklovir tabletin etkisi ve güvenliliği
çalışılmamıştır. Gansiklovir böbreklerden atıldığı için karaciğer bozukluğunun
farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez bu sebeple özel doz tavsiyesi yapılmamıştır.
Karaciğer nakli yapılan stabil hastalar
Karaciğer nakli yapılan stabil hastalarda valgansiklovirden oluşan gansiklovirin
farmakokinetiği, açık etiketli 4 yönlü çapraz geçişli çalışmada (N=28) araştırılmıştır. Tokluk
koşullarında, 900 mg valgansiklovirin tek bir dozunu takiben, valgansiklovirden oluşan
gansiklovirin biyoyararlanımı yaklaşık % 60 civarındadır. Gansiklovir için EAA0-24s,
karaciğer nakli yapılan hastalarda 5 mg/kg intravenöz gansiklovir ile elde edilen değer ile
benzerdir.
Hemodiyalize giren hastalar
Hemodiyaliz alan hastalara valgansiklovir 450 mg film kaplı tablet doz tavsiyesi verilemez.
Çünkü bu hastaların bir seferde almaları gereken doz miktarı 450 mg’dan azdır. Bu sebeple, bu
hastalarda AVALCEPT kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)
Kistik fibrozlu hastalar
2 3/ 26
Kistik fibrozlu (KF) veya kistik fibrozu (KF) olmayan akciğer nakli alıcılarındaki bir faz I
farmakokinetik çalışmasında, 31 hasta (16 KF/15 non-KF) 900 mg/gün valgansiklovir ile
transplant sonrası profilaksisi almıştır. Çalışma, kistik fibrozun, akciğer nakli alıcılarında
gansiklovire genel ortalama sistemik maruziyet üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi
olmadığını göstermiştir. Akciğer nakli alıcılarında gansiklovir maruziyeti, diğer solid organ
nakli alıcılarında CMV hastalığının önlenmesinde etkili olduğu gösterilenle kıyaslanabilirdir.
Pediyatrik hastalar
Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (4 ay ila 16 yaş arası, n = 63) bir faz II farmakokinetik
ve güvenlilik çalışmasında 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir verildi. Farmakokinetik
parametreler, organ türü ve yaş aralığında benzerdir ve yetişkinlerle karşılaştırılabilirdir.
Popülasyonun farmakokinetik modellemesi, biyoyararlanımın yaklaşık % 60 olduğunu
düşündürmektedir. Klerens, hem vücut yüzey alanı hem de böbrek fonksiyonu tarafından
pozitif olarak etkilenmiştir.
Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (3 hafta ila 125 gün arası, n = 14) bir faz I
farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında iki çalışma günü boyunca günde bir kez
valgansiklovir verildi. Popülasyon farmakokinetiği, ortalama biyoyararlanımın % 64 olduğunu
öne sürmüştür.
Bu iki çalışmadan elde edilen sonuçların karşılaştırması ve yetişkin popülasyondaki
farmakokinetik sonuçlar, EAA0-24s aralıklarının yetişkinler de dahil olmak üzere tüm yaş
gruplarında çok benzer olduğunu göstermektedir. EAA0-24s ve Cmaks için ortalama değerler aynı
zamanda 12 yaşın altındaki pediyatrik yaş gruplarında da benzerdi, ancak tüm pediyatrik yaş
aralığında EAA0-24s ve Cmaks için ortalama değerlerde, artan yaşla ilişkilendirilebilen bir azalan
bir eğilim vardı. Bu eğilim ortalama klerens ve yarı ömür değerleri (t1/2) için daha belirgindi;
ancak, popülasyonun farmakokinetik modellemesi ile gösterildiği gibi, klerensin hasta
büyümesiyle ilişkili ağırlık, boy ve böbrek fonksiyonlarındaki değişikliklerden etkilenmesi
beklenmelidir.
Aşağıdaki tabloda, bu iki çalışmadaki gansiklovir için modelden tahmin edilen EAA0-24s
aralıklarının özetlenmesinin yanı sıra, ilgili pediyatrik yaş grupları için EAA0-24s, Cmaks, CL ve
t ½ ortalama ve standart sapma değerleri, yetişkin verileri ile karşılaştırılmaktadır:
FK Parametresi
Erişkinler * Pediyatrik
≥ 18 yaş
(n=160)
< 4 ay
(n = 14)
4 ay – ≤ 2 yaş
(n=17)
> 2 – < 12 yaş
(n=21)
≥ 12 yaş – 16
yaş (n=25)
EAA0-24s
(mcg.
s/mL) 46,3 ± 15,2 68,1 ±
19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15
EAA0-24s
aralığı 15,4 –116,1 34 – 124 34 – 152 36 – 108 22 – 93
2 4/ 26
Cmaks
(mcg/mL) 5,3 ± 1,5 10,5 ±
3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Klerens (L/s) 12,7 ± 4,5 1,25 ±
0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (s) 6,5 ± 1,4 1,97 ±
0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
*Çalışma raporu PV 16000’den alınmıştır.
Yukarıda açıklanan çalışmalarda valgansiklovirin günlük dozu, modifiye edilmiş bir Schwartz
formülünden türetilen Vücut Yüzey Alanı (VYA) ve kreatinin klerensine (KrKl) dayanır ve
Bölüm 4.2’de sunulan denklem kullanılarak hesaplanır.
Valgansiklovir uygulamasını takiben gansiklovir farmakokinetiği, semptomatik konjenital
CMV hastalığı olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmada da değerlendirilmiştir.
Birinci çalışmada 8-34 günlük 24 yeni doğan, günde iki kez 6 mg/kg intravenöz gansiklovir
almıştır. Daha sonra hastalar, valgansiklovir oral çözelti tozu ile günde iki kez 14 mg/kg ila 20
mg/kg arasında değiştiği dozlarda oral valgansiklovir ile tedavi edilmiştir. Toplam tedavi süresi
6 hafta idi. Yeni doğanlarda günde iki kere 16 mg/kg dozda valgansiklovir oral solüsyon tozu,
günde iki kere 6 mg/kg intravenöz gansiklovir ile benzer gansiklovir maruziyeti sağlamıştır ve
etkili yetişkin 5 mg/kg intravenöz doza benzer bir gansiklovir maruziyeti elde edilmiştir.
İkinci çalışmada, yaşları 2-30 gün arasında değişen 109 yeni doğan, 6 hafta boyunca günde iki
kez 16 mg/kg valgansiklovir oral çözelti tozu aldı ve daha sonra katılan 109 hastanın 96’sı, 6
ay boyunca valgansiklovir veya plasebo almaya devam edecek şekilde randomize edildi.
Bununla birlikte, ortalama EAA0-12s, ilk çalışmadan elde edilen ortalama EAA0-12s değerlerine
kıyasla daha düşüktür. Aşağıdaki tablo, yetişkin veriyle karşılaştırıldığında standart sapmalar
dahil EAA, Cmaks ve t½ ortalama değerlerini göstermektedir:
FK Parametresi Erişkinler Pediyatrik (yeni doğanlar ve bebekler)
5 mg/kg
GAN
Tek doz
(n=8)
6 mg/kg
GANGünde
iki kez
(n=19)
16 mg/kg
VAL
Günde iki
kez
(n=19)
16 mg/kg
VALGünde
iki kez
(n = 100)
EAA0-∞ (mcg.
s/mL) 25,4 ± 4,32 – – –
EAA0-12s
(mcg.
s/mL) – 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmaks (mcg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 –
t1/2 (s) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Gansiklovir, i.v. VAL = Valgansiklovir, oral
Bu veriler, konjenital CMV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalar için etkililik veya pozoloji
tavsiyeleri ile ilgili sonuçlara varabilmek için çok sınırlıdır.
2 5/ 26
Yaşlılar
65 yaşın üzerindeki yetişkinlerde valgansiklovir veya gansiklovir farmakokinetiği üzerine
araştırma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Valgansiklovir gansiklovirin bir ön ilacıdır ve bu nedenle gansiklovir ile gözlemlenen etkiler
valgansiklovir için de geçerlidir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında valgansiklovir
toksisitesi gansiklovir ile görülenle aynıdır ve indüksiyon dozu verilen insanlardakine benzer
veya onlardan daha düşük gansiklovir maruziyet seviyelerinde indüklenmiştir. Bu bulgular geri
dönüşü olmayan; gonadotoksisite (testis hücre kaybı) ve nefrotoksisite (üremi, hücre
dejenerasyonu) ve geri dönüşü olan miyelotoksisite (anemi, nötropeni, lenfositopeni) ve
gastrointestinal toksisite (mukozal hücre nekrozu) olmuştur.
Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu
sonuçlar gansiklovir ile yapılan pozitif fare kanserojenite çalışması ile tutarlıdır. Gansiklovir
potansiyel bir karsinojendir.
Daha sonraki çalışmalar gansiklovirin teratojenik, embriyotoksik olduğunu, spermatogenezi
inhibe ettiğini (örneğin bozulmuş erkek fertilitesi) ve kadın doğurganlığını bastırdığını
göstermiştir.
Hayvan çalışmaları, gansiklovirin laktasyondaki sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Plasdon K-29/32
Poliplasdon XL 10
Mikrokristalin selüloz
Stearik asit
Hipromelloz
Titanyum dioksit
Polietilen glikol/Makrogol
Kırmızı demir oksit
Polisorbat 80
6.2. Geçimsizlikler
Yoktur.
6.3. Raf ömrü
24 ay
2 6/ 26
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Opak beyaz HDPP, çocuk emniyet kilitli kapaklı, 80 mL nominal hacimli opak beyaz HDPE
şişede
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler
Tabletler kırılmamalı ya da ezilmemelidir. AVALCEPT insanlar için potansiyel bir teratojen
ve karsinojen olarak kabul edildiği için, kırılmış tabletlerin taşınmasında dikkatli olunmalıdır
(bkz. Bölüm 4.4. ).
Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da muköz membranlar ile doğrudan temas
etmesinden kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice yıkamalı, gözler
yalnızca su ile yıkanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş.
Kağıthane/İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
2015/898
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 26.11.2015
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ