1 / 20
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI
ALQUİRA %5 krem
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her 100 mg krem 5 mg imikimod içerir.
Yardımcı maddeler:
Metil Paraben ……………0,50 mg
Propil Paraben …………..0,05 mg
Setil alkol…………………. 10,00 mg
Stearil alkol ……………… 10,00 mg
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Krem
Beyaz – hafif sarı krem.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar:
ALQUİRA aşağıdaki durumların topikal tedavisinde endikedir:
•Erişkinlerde dış genital ve perianal siğiller (kondilomata akuminata)
•Erişkinlerde küçük yüzeyel bazal hücreli karsinomlar (BHK)
•Lezyonların büyüklüğü veya sayısı kriyoterapi etkinliğini ve/veya kabul edilebilirliğini
sınırladığı durumlarda ve diğer topikal tedavi seçeneklerinin kontrendike ya da daha az uygun
olduğu immun sistemi sağlam erişkin hastalarda, yüz veya saçlı derideki klinik açıdan tipik,
hiperkeratotik (dışı) olmayan, hipertrofik (dışı) olmayan aktinik keratozlar (AK)
4.2. Pozoloji ve uygulamaşekli:
Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:
ALQUİRA Krem’in uygulama sıklığı ve süresi her bir endikasyonu için farklıdır.
Erişkinlerde dış genital siğiller:
ALQUİRA haftada 3 kez (örneğin: Pazartesi, Çarşamba ve Cuma; ya da Salı, Perşembe ve
Cumartesi) normal uyuma saatlerinden önce uygulanmalı ve 6 ila 10 saat deride kalmalıdır.
İmikimod krem tedavisi, görünürdeki genital ve/veya perianal siğiller temizleninceye kadar ya da
her bir siğil episodunda en fazla 16 hafta sürdürülmelidir.
2 / 20
Erişkinlerde yüzeysel bazal hücreli karsinom:
ALQUİRA 6 hafta süre ile haftada 5 kez (örneğin: Pazartesi’den Cuma’ya) normal uyuma
saatlerinden önce uygulanmalı ve yaklaşık olarak 8 saat deride kalmalıdır.
Erişkinlerde aktinik keratoz:
Tedavi bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. ALQUİRA Krem, 4 hafta süre ile,
haftada 3 kez (örneğin: Pazartesi, Çarşamba ve Cuma) normal uyuma saatlerinden önce
uygulanmalı ve yaklaşık 8 saat deride kalmalıdır. Tedavi edilecek alanı kaplayacak kadar yeterli
miktarda krem uygulanmalıdır. 4 haftalık tedavisiz dönemden sonra, aktinik keratoz
temizlenmesi değerlendirilmelidir. Herhangi bir lezyon devam ediyorsa bir diğer 4 haftalık tedavi
tekrarı yapılmalıdır.
Yoğun lokal inflamatuvar reaksiyon oluşursa (bkz. Bölüm 4.4) veya tedavi yerinde enfeksiyon
gözlenirse dozlamaya ara verme düşünülmelidir. Enfeksiyon durumunda uygun diğer tedbirler
alınmalıdır. Doz atlanması ve dinlenim dönemi de dahil olmak üzere, her bir tedavi periyodu 4
haftayı aşmamalıdır.
Son 4 haftalık tedavi küründen yaklaşık 8 hafta sonra yapılan takip incelemesinde, tedavi
uygulanan bölgede tam klirens görülmediği durumlarda ilave 4 haftalık bir kürle ALQUİRA
krem tedavisi düşünülebilir.
Tedavi uygulanan lezyon/lezyonların ALQUİRA’ya yetersiz yanıt vermesi halinde farklı bir
tedavi uygulanması önerilmektedir.
Bir veya iki kür tedavi ardından kaybolan ve sonrasında tekrar eden aktinik keratoz lezyonları
için,tedaviye en az 12 hafta ara verilmesi ardından ilave bir veya iki kür ALQUİRA ile yeniden
tedavi uygulanabilir. (bkz. Bölüm 5.1).
Tüm endikasyonlar için uygulama bilgisi:
Eğer bir doz atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz krem uygulamalıdır ve daha sonra düzenli tedavi
şemasına devam etmelidir. Ancak, krem günde bir kezden fazla uygulanmamalıdır.
Uygulama şekli:
Dış genital siğiller:
ALQUİRA ince bir tabaka şeklinde uygulanmalı ve krem uygulama yerinden kayboluncaya kadar
temiz siğil üzerinde iyice yedirilerek sürülmelidir. Sadece etkilenen alanlara uygulanmalıdır ve
herhangi bir iç yüzeye temasından kaçınılmalıdır. ALQUİRA normal uyuma saatlerinden önce
uygulanmalıdır. 6 ila 10 saatlik tedavi periyodu sırasında duş almak veya banyo yapmaktan
kaçınılmalıdır. Bu süre sonunda krem, su ve sabunla yıkanarak uzaklaştırılmalıdır. Aşırı miktarda
krem uygulaması veya cildin daha uzun süre kremle teması, ciddi uygulama yeri reaksiyonuyla
sonuçlanabilir (bakınız bölümler 4.4, 4.8 ve 4.9). Tek bir saşe kullanımı, 20 cm2’lik bir alan için
yeterlidir. Saşeler bir kez açılıp kullanıktan sonra tekrar kullanılmamalıdır. Kremin sürülmesi
3 / 20
öncesi ve sonrasında eller dikkatle yıkanmalıdır.
Sünnet derisi altındaki siğillerin tedavi edildiği sünnet olmamış erkeklerde sünnet derisi geri
çekilmeli ve bölge her gün yıkanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Yüzeyel bazal hücreli karsinom:
Krem sürülmeden önce, tedavi bölgesi sabun ve su ile yıkanmalı ve tamamen kuruyana kadar
beklenilmelidir. Tümörü çevreleyen 1 cm’lik deri de dahil olmak üzere yeterli miktarda krem
tedavi edilecek alana uygulanmalıdır. Krem tedavi bölgesine görünmez olana kadar sürülmelidir.
ALQUİRA normal uyuma saatlerinden önce uygulanmalıdır ve yaklaşık 8 saat süreyle deride
kalmalıdır. Bu dönem esnasında duş almak veya banyo yapmaktan kaçınılmalıdır. Bu süre
sonunda ALQUİRA, su ve sabunla yıkanarak mutlaka uzaklaştırılmalıdır. Saşeler bir kez açılıp
kullanıldıktan sonra tekrar kullanılmamalıdır. Kremin sürülmesi öncesi ve sonrasında eller
dikkatle yıkanmalıdır.
ALQUİRA krem tedavisine tedavi edilen tümör yanıtı, tedavi bitiminden 12 hafta sonra
değerlendirilmelidir. Tedavi edilen tümörlerde tam olmayan bir yanıt söz konusu ise farklı bir
tedavi kullanılmalıdır (bkz.bölüm 4.4).
ALQUİRA krem hastayı aşırı rahatsız edecek lokal deri reaksiyonuna neden olursa veya tedavi
bölgesinde enfeksiyon gözlenirse birkaç günlük bir dinlenim süresi verilebilir ve tedaviye ara
verilebilir. Enfeksiyon durumunda uygun tedbirler alınmalıdır.
Aktinik keratoz:
Krem sürülmeden önce, tedavi bölgesi sabun ve su ile yıkanmalı ve tamamen kuruyana kadar
beklenilmelidir. Tedavi edilecek alanı kaplayacak kadar yeterli miktarda krem uygulanmalıdır.
Krem tedavi bölgesine görünmez olana kadar iyice yedirilerek sürülmelidir. İmikimod krem
normal uyuma saatlerinden önce uygulanmalıdır ve yaklaşık 8 saat süreyle deride kalmalıdır. Bu
dönem esnasında duş almak veya banyo yapmaktan kaçınılmalıdır. Bu süre sonunda imikimod
krem, su ve sabunla yıkanarak mutlaka uzaklaştırılmalıdır. Saşeler bir kez açılıp kullanıldıktan
sonra tekrar kullanılmamalıdır.Kremin sürülmesi öncesi ve sonrasında eller dikkatle yıkanmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
ALQUİRA kremin perkutanöz emilimi sınırlı olduğundan ve hem idrarla hem de feçesle atıldığı
için (bkz. Bölüm 5.2) bu grup hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Pediatrik popülasyon:
Çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Onaylı endikasyonlarda çocuklar ve adölesanlarda
imikimod kullanımına ait mevcut veri bulunmamaktadır.
ALQUİRA, molluskum kontagiosumu olan çocuklarda, bu endikasyonda etkili olmadığı için
4 / 20
kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1)
Geriyatrik popülasyon:
Aktinik keratoz tedavisinde, yaşlı hastalarla genç hastalar arasında güvenilirlik ya da etkinlik
açısından bir fark gözlenmemiştir. Bazı yaşlı hastalarda daha fazla gözlenen duyarlılık dışında,
klinik deneyimlerde yaşlı ve genç hastalar arasında yanıt açısından bir fark bulunamamıştır.
İmikimod kremin 65 yaş üstündeki dış anogenital siğilleri bulunan hastalardaki güvenilirliğiyle
ilgili veriler sınırlıdır.
4.3. Kontrendikasyonlar:
ALQUİRA, imikimod ya da krem bileşiminde bulunan diğer maddelerden herhangi birine karşı
aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. İçindeki maddelerden herhangi birine karşı
hipersensitivite reaksiyonu görüldüğünde tedavi kesilmelidir.
4.4. Özel uyarılar ve özel kullanım önlemleri:
Genel uyarı ve önlemler:
ALQUİRA, sadece deri kullanımı içindir. Burun deliği, dudak ve göze temastan kaçınılması
gereklidir.
İmikimod derideki inflamatuvar durumları alevlendirme potansiyeline sahiptir.
ALQUİRA, otoimmün hastalık durumları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm
4.5). Otoimmün hastalık durumlarında olası kötüleşme riski olan hastalarda imikimod tedavisinin
yararı gözden geçirilmelidir.
ALQUİRA, organ transplantasyonu geçiren hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Organ reddi veya “graft-versus-host” hastalığı olasılığı ile ilişkili riskleri olan hastalarda
imikimod tedavisinin yararı gözden geçirilmelidir.
ALQUİRA tedavisi, daha önceden herhangi bir ilaç veya cerrahi tedavi görmüş deride, deri
iyileşinceye kadar önerilmemektedir. Hasarlı deriye uygulanması, advers etkilerde daha fazla risk
artışına yol açabilecek sistemik emilim artışıyla sonuçlanabilir. (bkz. bölüm 4.8 ve 4.9).
ALQUİRA tedavisi ile oklusif etki yapacak şekilde bandajlama veya bölgenin kapatılması
önerilmemektedir.
Yardımcı maddeler metil paraben, propil paraben alerjik reaksiyonlara sebep olabilir
(muhtemelen gecikebilir). Setil alkol ve stearil alkol lokal cilt reaksiyonlarına neden olabilir
(örneğin; kontakt dermatit).
Nadiren, sadece birkaç ALQUİRA uygulamasından sonra ciltte sulanma ve erozyon gibi yoğun
lokal inflamatuvar reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Lokal inflamatuvar reaksiyonlar, hastalık hali,
ateş, bulantı, kas ağrısı ve titreme gibi nezle-benzeri sistemik belirti ve bulgularla birlikte de
olabilir. Dozlamaya ara verilmesi düşünülmelidir.
5 / 20
ALQUİRA, hematolojik rezervleri azalmış hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8.d).
Dış genital siğiller:
Sünnet derisi ile ilişkili siğilleri olan erkeklerin tedavisinde imikimod krem kullanımına ait
deneyim sınırlıdır. Haftada üç kez imikimod krem ile tedavi edilen ve günlük rutin sünnet derisi
hijyenini yapan sünnet olmamış erkeklerdeki güvenlilik veritabanı 100 hastadan azdır. Günlük
rutin sünnet derisi hijyenine uyulmamış diğer çalışmalarda, ciddi fimozis gösteren iki vaka
olmuştur ve bir vakada sünnet derisinin yapışıklığına bağlı daralmaya yol açmıştır. Bu nedenle bu
hasta popülasyonundaki tedavi, sadece günlük rutin sünnet derisi hijyenine uyabilecek erkek
hastalarda önerilmektedir. Darlığın erken belirtileri, lokal deri reaksiyonları (örneğin, erozyon,
ülserasyon, ödem, endürasyon) veya sünnet derisinin geri çekilmesinde zorluk artışı olabilir.
Bu semptomlar görülürse, tedavi derhal durdurulmalıdır. Mevcut bilgilere göre, üretral, intravajinal, servikal, rektal veya intra-anal siğillerin tedavisinde önerilmemektedir. Açık yara
bulunan dokularda bölge iyileşinceye kadar ALQUİRA krem tedavisi başlatılmamalıdır.
Eritem, erozyon, ekskoriasyon, pul pul dökülme ve ödem gibi lokal deri reaksiyonları yaygındır.
Endürasyon, ülserasyon, kabuklanma ve vesikül gibi diğer deri reaksiyonları da bildirilmiştir.
Tolere edilemeyen deri reaksiyonu ortaya çıkarsa, ALQUİRA krem bölgenin su ve sabun ile
yıkanmasıyla uzaklaştırılmalıdır. İmikimod krem tedavisi deri reaksiyonu hafifledikten sonra
yeniden başlatılabilir. Ciddi lokal deri reaksiyonu riski, imikimod önerilen dozlardan (bkz. bölüm
4.2) daha yüksek kullanıldığında artabilir. Ancak, nadir vakalarda tedavi gerektiren ve/veya
geçici olarak iş görememeye neden olan ciddi lokal reaksiyonlar talimatlara göre imikimod
kullanan hastalarda gözlenmiştir. Üretra ağzında bu tür reaksiyonlar ortaya çıktığında bazı
kadınlar, idrar yapma güçlüğü bildirmiştir, bazen bu durum acil kateterizasyon ve etkilenen
alanın tedavisini gerektirmiştir.
Dış genital veya perianal siğillerin tedavisi için kutanöz olarak uygulanan diğer ilaçların
kullanımının hemen ardından imikimod kullanıma ait hiçbir klinik deneyim bulunmamaktadır.
Cinsel aktiviteden önce ALQUİRA krem deriden yıkanarak temizlenmelidir. İmikimod krem
kondom ve diaframları zayıflatabilir, dolayısıyla bunların imikimod ile eş zamanlı kullanımı
önerilmemektedir. Alternatif doğum kontrol yöntemleri düşünülmelidir.
İmmün sistemi zayıflamış hastalarda ALQUİRA ile tedavi tekrarı önerilmemektedir.
HIV pozitif hastalarda siğil azalmasının oranının arttığı sınırlı verilerle gösterilmesine rağmen, bu
hasta grubunda siğilin temizlenmesi açısından ALQUİRA kremin etkili olduğu gösterilmemiştir.
Yüzeyel bazal hücreli karsinom:
İmikimod, göz kapakları, burun, dudaklar ve saç çizgisinde 1 cm içerisindeki bazal hücreli
karsinom tedavisinde değerlendirilmemiştir.
Tedavi sırasında ve iyileşinceye kadar, etkilenen deri bölgesi genelde normal deriden belirgin
6 / 20
şekilde farklı görünecektir. Lokal deri reaksiyonları yaygındır, ancak bu reaksiyonların
şiddeti genelde tedavi sırasında azalır veya ALQUİRA tedavisinin kesilmesinden sonra kaybolur.
Tam temizlenme ile lokal deri reaksiyonlarının (eritem gibi) şiddeti arasında bir ilişki vardır. Bu
tür deri reaksiyonları lokal immün yanıtın uyarılmasıyla ilintili olabilir. Gerektiğinde hastanın
rahatsızlığı veya lokal cilt reaksiyonunun ciddiyeti nedeniyle birkaç günlük bir dinlenim dönemi
uygulanabilir. İmikimod krem tedavisi, deri reaksiyonu hafiflediğinde yeniden başlatılabilir.
Tedavinin klinik sonucu, tedavi edilen derinin yenilenmesinden sonra, yaklaşık olarak tedavi
sonlandırılmasından 12 hafta sonra saptanmalıdır.
İmmün sistemi zayıflamış hastalarda ALQUİRA krem kullanımına ait klinik deneyim
bulunmamaktadır.
Daha önce tedavi edilmiş yüzeyel BHK’lı ve tekrarlayan BHK’lı hastalarda hiçbir klinik
deneyim mevcut değildir, dolayısıyla daha önce tedavi edilmiş tümörlerde kullanımı
önerilmemektedir.
Açık tasarım bir klinik çalışmaya ait veriler, geniş tümörlerin (>7,25 cm2
) imikimod tedavisine
yanıt vermesinin daha az olası olduğunu ileri sürmektedir.
Tedavi edilen deri yüzeyi alanı, güneş ışınına maruz kalmaktan korunmalıdır. Aktinik keratoz:
AK için klinik olarak atipik olan veya malinite şüphesi olan lezyonlara uygun tedavinin
belirlenmesi için biyopsi yapılmalıdır.
İmikimod, gözkapakları üzerindeki, burun veya kulak delikleri içerisindeki ya da dudakların
kenarı alandaki aktinik keratoz tedavisinde değerlendirilmemiştir.
Yüz veya saçlı deriden başka anatomik lokalizasyonlardaki aktinik keratoz tedavisinde imikimod
kullanımına ait çok az veri bulunmaktadır. Kollardaki ve ellerdeki aktinik keratoz üzerine mevcut
veriler, bu endikasyondaki etkililiğini desteklememektedir ve dolayısıyla kullanımı
önerilmemektedir.
İmikimod kutanöz boynuzsu çıkıntıların görüldüğü belirgin hiperkeratoz veya hipertrofili AK
lezyonlarının tedavisinde önerilmemektedir.
Tedavi sırasında ve iyileşinceye kadar, etkilenen deri bölgesi genelde normal deriden belirgin
şekilde farklı görünecektir. Lokal deri reaksiyonları yaygındır, ancak bu reaksiyonların şiddeti
genelde tedavi sırasında azalır veya ALQUİRA krem tedavisinin kesilmesinden sonra kaybolur.
Tam temizlenme ile lokal deri reaksiyonlarının (eritem gibi) şiddeti arasında bir ilişki vardır. Bu
tür deri reaksiyonları lokal immün yanıtın uyarılmasıyla ilintili olabilir. Gerektiğinde hastanın
rahatsızlığı veya lokal deri reaksiyonunun ciddiyeti nedeniyle birkaç günlük bir dinlenim dönemi
uygulanabilir. ALQUİRA tedavisi, deri reaksiyonu hafiflediğinde yeniden başlatılabilir.
Doz atlanması ve dinlenim dönemi de dahil, her bir tedavi periyodu 4 haftayı aşmamalıdır.
Tedavinin klinik sonucu, tedavi edilen derinin yenilenmesinden sonra, yaklaşık olarak tedavi
sonlandırılmasından 4-8 hafta sonra saptanmalıdır.
İmmünsistemi zayıflamış hastalarda ALQUİRA krem kullanımına ait klinik deneyim
7 / 20
bulunmamaktadır.
Bir veya iki kür tedavi ardından kaybolan ve sonrasında tekrar eden aktinik keratoz lezyonlarının
yeniden tedavisi hakkında bilgi, Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Bölüm 5.1
Farmakodinamik özellikler bölümlerinde sunulmaktadır.
Açık tasarımlı bir klinik çalışmaya ait veriler, 8 AK lezyonundan fazla lezyonu olan kişilerin,
8’den daha az lezyonu olan hastalara kıyasla azalmış bir tam temizlenme oranı gösterdiğini ileri
sürmektedir.
Tedavi edilen deri yüzeyi alanı, güneş ışınına maruz kalmaktan korunmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri:
İmmünsüpresif ilaçların da dahil olduğu herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir;
sistemik ilaçlarla bu tip etkileşimler imikimod kremin minimal perkütan emilimiyle sınırlıdır.
İmmünstimülan özelliği nedeniyle, immünsupresif ilaç kullanan hastalarda dikkatli
kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim bilinmemektedir. (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyona
ilişkin ek bilgiler)
4.6. Gebelik ve laktasyon:
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Cinsel aktiviteden önce ALQUİRA deriden yıkanarak temizlenmelidir. ALQUİRA kondom ve
diaframları zayıflatabilir, dolayısıyla bunların imikimod ile eş zamanlı kullanımı
önerilmemektedir. Alternatif doğum kontrol yöntemleri düşünülmelidir.
Gebelik dönemi
ALQUİRA krem’in gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve kontrollü çalışmaları yoktur. Hayvanlar
üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası
gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz.
Bölüm 5.3). Gebe kadınlara reçete edilirken tedbirli olunmalıdır.
Laktasyon dönemi
Topikal olarak kullanılan imikimodun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Tek doz
veya tekrarlayan topikal dozlardan sonra serumda ölçülebilen imikimod düzeyleri (>5 ng/ml)
saptanamadığından, emziren annelerde kullanılıp kullanılamayacağına dair herhangi bir özel
8 / 20
tavsiye verilememektedir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Bildirilmemiştir.
4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler:
Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Bölüm 4.8’de
kaydedilen istenmeyen etkilere göre, tedavinin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine
herhangi bir etkisinin olması beklenmemektedir.
4.8. İstenmeyen etkiler:
a) Genel tanım Dış genitalsiğiller:
Haftada 3 kez dozlamaya ait pivot çalışmalarda, ALQUİRA krem tedavisi ile olası veya mümkün
olarak ilişkilendirilen en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları, siğil tedavi bölgesindeki
uygulama yeri reaksiyonlarıdır (imikimod tedavisi alan hastaların %33.7’si). Baş ağrısı (%3.7),
nezle-benzeri semptomlar (%1.1) ve miyalji (%1.5) gibi bazı sistemik advers reaksiyonlar da
bildirilmiştir.
Plasebo kontrollü ve açık tasarım klinik çalışmalarda imikimod ile tedavi edilen 2292 hastaya ait
hastaların bildirdiği advers reaksiyonlar aşağıda sunulmaktadır. Bu advers olaylar, imikimod
tedavisi ile en azından olası nedensel ilişkilidir.
Yüzeyel bazal hücreli karsinom:
Haftada 5 kez dozlamalı çalışmalarda hastaların %58’i en az bir advers olay yaşamıştır.
İmikimod krem ile olası veya mümkün olarak ilişkilendirilen en sık bildirilen advers olaylar
%28.1 sıklıkla uygulama yeri rahatsızlıklarıydı. Sırt ağrısı (%1.1) ve nezle-benzeri semptomlar
(%0.5) dahil bazı sistemik advers reaksiyonlar, ALQUİRA krem ile tedavi edilen hastalar
tarafından bildirilmiştir.
Yüzeyel bazal hücreli karsinomda plasebo kontrollü faz III klinik çalışmalarda imikimod ile
tedavi edilen 185 hastaya ait, hastaların bildirdiği advers reaksiyonlar aşağıda sunulmaktadır. Bu
advers olayların, imikimod tedavisi ile en azından olası nedensel ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Aktinik keratoz:
Her biri 4 er haftalık 2 tedavi kürüne kadar olan ve haftada 3 kez dozlamalı pivot çalışmalarda
imikimod hastalarının %56’sı en az bir advers olay bildirmiştir. İmikimod krem tedavisi ile
olası veya mümkün olarak ilişkilendirilen en sık bildirilen advers olaylar uygulama yeri
reaksiyonlarıydı (imikimod tedavisi alan hastaların %22’si). Miyalji (%2) dahil bazı sistemik
advers reaksiyonlar da bildirilmiştir.
9 / 20
Aktinik keratozda taşıyıcı kontrollü faz III klinik çalışmalarda imikimod ile tedavi edilen 252
hastaya ait, hastaların bildirdiği advers reaksiyonlar aşağıda sunulmaktadır. Bu advers olayların,
imikimod tedavisi ile en azından olası nedensel ilişkili olduğu düşünülmektedir.
b) Advers olay liste çizelgesi
Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10);
yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100).
Klinik çalışmalarda gözlenen daha düşük sıklıktakiler burada bildirilmemiştir.
Dış genital siğil (3x/
hf,16 hf)
N= 2292
Yüzeyel bazal
hücreli karsinom
(5x/hf, 6 hf)
N = 185
Aktinik keratoz (3x/hf,
4 veya 8 hf)
N = 252
Enfeksiyonlar ve
Enfestasyonlar
Enfeksiyon Yaygın Yaygın Yaygın olmayan
Püstül Yaygın Yaygın olmayan
Herpes simplex Yaygın olmayan
Genital kandidiazis Yaygın olmayan
Vajinit Yaygın olmayan
Bakteriel enfeksiyon Yaygın olmayan
Fungal enfeksiyon Yaygın olmayan
Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan
Vulvitis Yaygın olmayan
Rinit Yaygın olmayan
Influenza Yaygın olmayan
Kan ve lenf sistemi
hastalıkları
Lenfadenopati Yaygın olmayan Yaygın Yaygın olmayan
Metabolizma ve beslenme
hastalıkları
Anoreksi Yaygın olmayan Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar
Uykusuzluk Yaygın olmayan
Depresyon Yaygın olmayan Yaygın olmayan
İritabilite Yaygın olmayan
10 / 20
Sinir sistemi hastalıkları
Baş ağrısı Yaygın Yaygın
Parestezi Yaygın olmayan
Baş dönmesi Yaygın olmayan
Migren Yaygın olmayan
Somnolans Yaygın olmayan
Göz hastalıkları
Konjunktival iritasyon Yaygın olmayan
Dış genital siğil (3x/
hf,16 hf)
N= 2292
Yüzeyel bazal
hücreli karsinom
(5x/hf, 6 hf)
N = 185
Aktinik keratoz (3x/hf,
4 veya 8 hf)
N = 252
Gözkapağı ödemi Yaygın olmayan
Kulak ve iç kulak
hastalıkları
Tinnitus Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar
Flushing (sıcak basması) Yaygın olmayan
Solunum, göğüs
bozuklukları ve mediastinal
hastalıklar
Farenjit Yaygın olmayan
Rinit Yaygın olmayan
Burun tıkanıklığı Yaygın olmayan
Faringolarengeal ağrı Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıkları
Bulantı Yaygın Yaygın olmayan Yaygın
Karın ağrısı Yaygın olmayan
Diyare Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Kusma Yaygın olmayan
Rektal bozukluk Yaygın olmayan
Rektal tenesmus Yaygın olmayan
Ağız kuruluğu Yaygın olmayan
Deri ve deri altı doku
hastalıkları
11 / 20
Kaşıntı Yaygın olmayan
Dermatit Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Folikülit Yaygın olmayan
Eritematöz döküntü Yaygın olmayan
Egzema Yaygın olmayan
Deri döküntüsü Yaygın olmayan
Terleme artışı Yaygın olmayan
Ürtiker Yaygın olmayan
Aktinik keratoz Yaygın olmayan
Dış genital siğil (3x/
hf,16 hf)
N= 2292
Yüzeyel bazal
hücreli karsinom
(5x/hf, 6 hf)
N = 185
Aktinik keratoz (3x/hf,
4 veya 8 hf)
N = 252
Eritem Yaygın olmayan
Yüzde ödem Yaygın olmayan
Deri ülseri Yaygın olmayan
Kas-iskelet ve bağ dokusu
hastalıkları
Miyalji Yaygın Yaygın
Artralji Yaygın olmayan Yaygın
Sırt ağrısı Yaygın olmayan Yaygın
Ekstremitelerde ağrı Yaygın olmayan
Böbrek ve idrar yolu
hastalıkları
Dizüri Yaygın olmayan
Üreme sistemi ve meme
hastalıkları
Erkek genital ağrı Yaygın olmayan
Penis rahatsızlığı Yaygın olmayan
Disparoni Yaygın olmayan
Erektil fonksiyon bozukluğu Yaygın olmayan
Uterovajinal prolapsus Yaygın olmayan
Vajinal ağrı Yaygın olmayan
Atrofik vajinit Yaygın olmayan
Vulva rahatsızlığı Yaygın olmayan
12 / 20
Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin
hastalıklar
Uygulama yerinde kaşıntı Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın
Uygulama yerinde ağrı Çok yaygın Yaygın Yaygın
Uygulama yerinde yanma Yaygın Yaygın Yaygın
Uygulama yerinde iritasyon Yaygın Yaygın Yaygın
Uygulama yerinde eritem Yaygın Yaygın
Uygulama yerinde reaksiyon Yaygın
Dış genital siğil (3x/
hf,16 hf)
N= 2292
Yüzeyel bazal
hücreli karsinom
(5x/hf, 6 hf)
N = 185
Aktinik keratoz (3x/hf,
4 veya 8 hf)
N = 252
Uygulama yerinde kanama Yaygın Yaygın olmayan
Uygulama yerinde papüller Yaygın Yaygın olmayan
Uygulama yerinde parestezi Yaygın Yaygın olmayan
Uygulama yerinde döküntü Yaygın
Halsizlik Yaygın Yaygın
Ateş Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Nezle benzeri hastalık Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Asteni Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Ağrı Yaygın olmayan
Keyifsizlik Yaygın olmayan
Titreme üşüme Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Uygulama yerinde dermatit Yaygın olmayan
Uygulama yerinde akıntı Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Uygulama yerinde hiperestezi Yaygın olmayan
Uygulama yerinde
inflamasyon
Yaygın olmayan
Uygulama yerinde ödem Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Uygulama yerinde
kabuklanma
Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Uygulama yerinde nedbe Yaygın olmayan
Uygulama yerinde deride
bozulma
Yaygın olmayan
Uygulama yerinde şişme Yaygın olmayan Yaygın olmayan
13 / 20
Uygulama yerinde ülser Yaygın olmayan
Uygulama yerinde vesiküller Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Uygulama yerinde sıcaklık Yaygın olmayan
Letarji Yaygın olmayan
Rahatsızlık Yaygın olmayan
İnflamasyon Yaygın olmayan
c) Sıklıkla ortaya çıkan advers olaylar
Dış genital siğiller:
Plasebo kontrollü çalışmaların araştırmacılarından protokol talimatındaki klinik belirtileri (deri
reaksiyonları) değerlendirmeleri istenmiştir. Bu protokol talimatındaki klinik belirti
değerlendirmeleri, eritem (%61), erosyon (%30), ekskoriasyon/pul pul dökülme/pullanma (%23)
ve ödem (%14) gibi lokal deri reaksiyonlarının haftada 3 kez uygulanan İMİKİMOD ile (bkz.
bölüm 4.4) bu plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yaygın olduğunu göstermektedir. Eritem gibi
lokal deri reaksiyonları olasılıkla İMİKİMOD’un farmakolojik etkilerinin bir uzantısıdır.
Bu plasebo kontrollü çalışmalarda başlıca eritem (%44) olmak üzere uzak bölge deri
reaksiyonları da, bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, İMİKİMOD ile temas etmiş olabilecek siğil
içermeyen yerlerdeydi. Çoğu deri reaksiyonu hafif ila orta derecede ciddiyetteydi ve tedavinin
kesilmesinden sonra 2 hafta içinde geçmiştir. Ancak, bazı vakalarda bu reaksiyonlar tedavi
gerektirecek ve/veya kişinin iş yapmasını engelleyecek ciddiyette olmuştur. Çok nadir vakalarda
üretra ağzındaki ciddi reaksiyonlar kadınlarda dizüri ile sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).
Yüzeyel bazal hücreli karsinom:
Plasebo kontrollü çalışmaların araştırmacılarından protokol talimatındaki klinik belirtileri (deri
reaksiyonları) değerlendirmeleri istenmiştir. Bu protokol talimatındaki klinik belirti
değerlendirmeleri, ciddi eritem (%31), ciddi erosyon (%13) ve ciddi kabuk bağlama ve
kabuklanma (%19) haftada 5 kez uygulanan İMİKİMOD ile bu çalışmalarda yaygın olduğunu
göstermektedir. Eritem gibi lokal deri reaksiyonları olasılıkla imikimod kremin farmakolojik
etkilerinin bir uzantısıdır.
İmikimod ile tedavi sırasında deri enfeksiyonları gözlenmiştir. Ciddi sekel bırakmazken, hasarlı
deride enfeksiyon olasılığı her zaman dikkate alınmalıdır.
Aktinik keratoz:
İMİKİMOD ile 4 veya 8 hafta süreyle, haftada 3 kez uygulandığı klinik çalışmalarda en sık
ortaya çıkan uygulama yeri reaksiyonları, hedef bölgede kaşıntı (%14) ve yanma (%5) idi. Ciddi
eritem (%24) ve ciddi kabuk bağlama ve kabuklanma (%20) çok yaygındı. Eritem gibi lokal deri
reaksiyonları olasılıkla İMİKİMOD’un farmakolojik etkilerinin bir uzantısıdır. Dinlenim
dönemine ait bilgiler için bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel
14 / 20
kullanım uyarıları ve önlemleri.
İmikimod tedavisi sırasında deri enfeksiyonları gözlenmiştir. Ciddi sekel bırakmamıştır, hasarlı
deride enfeksiyon olasılığı daima düşünülmelidir.
d) Tüm endikasyonlara uygulanabilir advers olaylar:
İmikimod krem kullanımını takiben lokalize hipopigmentasyon ve hiperpigmentasyon raporları
alınmıştır. Takip bilgileri, bu cilt rengi değişikliklerinin bazı hastalarda kalıcı olabileceğini öne
sürmektedir. Yüzeyel BHK tedavisinden sonra 5 yıllık 162 hastalık hasta takibinde, hastaların
%37’sinde hafif bir hipopigmentasyon ve %6’sında orta derecede hipopigmentasyon
gözlenmiştir. Hastaların %56’sında hipopigmentasyon görülmemiştir; hiperpigmentasyon
bildirilmemiştir.
Aktinik keratoz tedavisinde imikimod kullanımının araştırıldığı klinik çalışmalar, tedavi yeri
veya çevresindeki alanda %0.4 (5/1214) sıklıkta bir alopesi saptamıştır. Pazarlama sonrası
yüzeyel BHK ve dış genital siğil tedavisi esnasında şüpheli alopesi bildirimleri alınmıştır.
Hemoglobin, beyaz kan hücresi, mutlak nötrofil ve trombosit sayılarında azalma, klinik
çalışmalarda gözlenmiştir. Normal hematolojik rezerve sahip hastalarda bu azalmalar klinik
olarak önemli değildir. Azalmış hematolojik rezerve sahip hastalar, klinik çalışmalarda
çalışılmamıştır. Klinik girişim gerektiren hemotolojik parametrelerdeki azalmalar, pazarlama
sonrası deneyimlerde bildirilmiştir. Yükselmiş karaciğer enzimlerine ait pazarlama sonrası
bildirimler vardır.
Otoimmün hastalık durumlarının alevlenmelerine ait çok seyrek bildirimler alınmıştır.
Eritema multiforme dahil uzak bölge dermatolojik ilaç reaksiyonlarına ait nadir vakalar klinik
çalışmalarda bildirilmiştir. Pazarlama sonrası bildirilen ciddi deri reaksiyonları eritema
multiforme, Stevens Johnson sendromu ve kutanöz lupus eritematosusuiçermektedir.
e) Pediyarik Hastalar
İMİKİMOD, pediyatrik hastalarla yapılan kontrollü klinik çalışmalarda araştırılmış olup,
sistemik reaksiyonlara yönelik herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Uygulama bölgesi
reaksiyonları, taşıyıcıya kıyasla daha sık meydana gelmiştir. Bununla birlikte, bu reaksiyonların
görülme sıklığı ve yoğunluğu yetişkinlerden farklı değildi. Pediyatrik hastalarda imikimodun
neden olduğu ciddi advers reaksiyona yönelik kanıt bulunmamıştır.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak
sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:tufam@titck.gov.tr; Tel:0800 314 00 08; Faks:0 312 218 35 99)
15 / 20
4.9. Doz aşımı ve tedavisi:
Topikal olarak uygulandığında, perkutanöz emilimi minimal olduğundan ALQUİRA’nın sistemik
doz aşımı olası değildir. Tavşanlardaki çalışmalarda dermal letal dozu 5 g/kg’dan daha büyük
bulunmuştur. Sürekli dermal doz aşımı şiddetli lokal deri reaksiyonlarıyla sonuçlanabilir.
Yaklaşık olarak 16 saşe içeriğine tekabül eden 200 mg’lık imikimod tek dozun kazaen ağız
yolundan alınmasını takiben, bulantı, kusma, başağrısı, miyalji ve ateş ortaya çıkmıştır. 200 mg
ya da daha fazla imikimodun birden fazla oral dozlarını takiben kaydedilen, klinik açıdan en ciddi
advers olay olarak hipotansiyon görülmüş ve bu durum oral ya da intravenöz sıvı uygulamasını
takiben düzelmiştir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler:
Farmakoterapötik grup: Topikal kullanım için kemoterapötik, antiviraller
ATC Kodu: D06BB10
İmikimod bir immün yanıt düzenleyicisidir. Doygunluğa ulaşabilir bağlama çalışmaları immün
hücrelerde imikimod için membran reseptör varlığını düşündürmektedir. Imikimodun direkt bir
antiviral etkisi yoktur. Hayvan modellerinde imikimod viral enfeksiyonlara karşı etkilidir ve alfa
interferon ve diğer sitokinlerin indüksiyonuyla antitumör ajan olarak etki göstermektedir. Ayrıca
genital siğil dokusuna ALQUİRA krem uygulamasını takiben alfa interferon ve diğer sitokinlerin
indüksiyonu klinik çalışmalarda gösterilmiştir.
Topikal ALQUİRA krem uygulamasını takiben alfa interferon ve diğer sitokinlerin sistemik
düzeylerindeki artışlar bir farmakokinetik çalışmada gösterilmiştir.
Dış genitalsiğilller
Klinik Etkinlik
Üç adet Faz III pivot etkinlik çalışmasının sonuçları 16 haftalık imikimod tedavisinin, tedavi
edilen siğillerin tam temizlenmesi olarak ölçüldüğünde, taşıyıcı ile tedaviye kıyasla anlamlı
şekilde daha etkili olduğunu göstermiştir.
İmikimod ile tedavi edilen 119 kadında, birleşik tam temizlenme oranı %60, taşıyıcı ile tedavi
edilen 105 hastada ise oran %20 olmuştur (%95 GA, oran farkı: %20 – %61, p<0.001).
Siğillerinden tam temizlenmeye ulaşan bu imikimod hastalarında medyan temizlenme süresi 8
hafta idi.
İmikimod ile tedavi edilen 157 erkekte, birleşik tam temizlenme oranı %23 idi, taşıyıcı ile tedavi
edilenler 161 hastada ise oran %5 olmuştur (%95 GA, oran farkı: %3 – %36, p<0.001).
Siğillerinden tam temizlenmeye ulaşan bu imikimod hastalarında medyan temizlenme süresi 12
hafta idi.
16 / 20
Yüzeysel bazal hücreli karsinom
Klinik Etkinlik
Altı hafta süre ile haftada 5 kez uygulanan imikimodun etkinliği iki çift-kör taşıyıcı kontrollü
klinik çalışmada değerlendirilmiştir. En az 0.5 cm2
’lik büyüklükte ve en fazla 2 cm çapındaki
hedef tümörlerin, primer yüzeyel bazal hücreli karsinom oldukları histolojik olarak
doğrulanmıştır. Göz, burun, ağız, kulaklar veya saç çizgisinin 1 cm içerisinde yerleşik tümörler
çalışma dışı bırakılmıştır. Bu iki çalışmaya ait veri havuzunun analizinde, hastaların %82’sinde
(152/185) histolojik temizlenme kaydedilmiştir. Klinik değerlendirme de dahil edildiğinde,
birleşik sonlanım ile temizlenme hastaların %75’inde (139/185) kaydedilmiştir. Bu sonuçlar,
sırasıyla %3 (6/179) ve %2 (3/179) taşıyıcı grubundakilere göre istatistiksel olarak anlamlıydı
(p<0.001). Tedavi periyodu sırasında görülen lokal deri reaksiyonlarının (eritem vb) şiddeti ile
bazal hücreli karsinomun tam temizlenmesi arasında anlamlı bir ilişki vardı.
Beş yıllık, uzun dönem kontrollü olmayan açık tasarımlı bir çalışmanın verileri başlangıçta
tedavi alan tüm kişilerin tahmini %77,9’ unun [%95 GA (%71,9, %83,8)] klinik olarak
temizlendiği ve 60 ay temiz kaldıklarını göstermektedir.
Aktinik keratoz
Klinik Etkinlik
Birbirinden 4 haftalık tedavisiz dönem ile ayrılan, bir veya iki 4 haftalık tedavi kürü ile haftada 3
kez uygulanan imikimodun etkinliği, iki çift-kör taşıyıcı kontrollü klinik çalışmada
değerlendirilmiştir. Hastalar saçlı kafa derisi ya da yüzde 25 cm2’lik bir tedavi alanında klinik
olarak tipik, görülebilir, ayrıştırılabilir, hiperkeratotik ve hipertrofik olmayan aktinik keratoz
lezyonlarına sahipti. 4 ila 8 AK lezyonu tedavi edilmiştir. Birleştirilmiş çalışmalarda tam
temizlenme oranı (imikimod eksi plasebo) %46,1 idi (GA %39.0, %53.1).
İki kombine gözlemsel çalışmanın 1 yıllık verileri, bir veya iki tedavi küründen sonra klinik
olarak temizlenmiş hastalarda %27’lik (35/128 hasta) bir tekrarlama oranı göstermektedir. Her
bir lezyonun tekrarlama oranı %5.6 (41/737) idi. Taşıyıcı tedavisi için tekrarlama oranları %47
(8/17 hasta) ve %7.5 (6/80 lezyon) olmuştur.
Açık etiketli, randomize, kontrollü iki klinik çalışmada, aktinik keratoz olan hastalarda
imikuimodun uzun dönem etkileri, in situ veya invaziv skuamöz hücreli karsinoma (SCC)
progresyon riski açısından topikal diklofenak ile karşılaştırılmıştır. Tedaviler, resmi olarak
önerildiği gibi uygulanmıştır. Tedavi uygulanan AK alanında lezyonların tamamen
kaybolmaması durumunda ilave tedavi döngülerine başlanabilmiştir. Tüm hastalar, tedaviyi
bırakana kadar veya randomizasyondan 3 yıl sonrasına kadar takip edilmiştir. Bulgular, iki
çalışmaya ilişkin bir meta-analizden elde edilmiştir.
Çalışmalara toplam 482 hasta dahil edilmiş olup, 481 hastaya çalışma tedavileri uygulanmıştır ve
bu hastalardan 243’ü imikuimod, 238’i topikal diklofenak tedavisi almıştır. Tedavi uygulanan
AK alanı, her iki tedavi grubunda yaklaşık 40 cm2’lik bitişik bölgenin bulunmasıyla, kelleşme
17 / 20
olan kafa derisinde veya yüzde yerleşim göstermiş ve başlangıçta klinik açıdan tipik AK
lezyonlarının medyan sayısı 7 olarak belirlenmiştir. 3 yıllık çalışma dönemi boyunca 3 veya daha
fazla imikuimod tedavi kürü alan 90 hastaya ve 5 veya daha fazla imikuimod tedavi kürü alan 80
hastaya ilişkin klinik deneyim mevcuttur.
Primer sonlanım noktası olan histolojik progresyon açısından, imikuimod grubundaki 13/242
hastada (%5,4) ve diklofenak grubundaki 26/237 hastada (%11) 3 yıl içinde in situ veya invaziv
SCC’ye histolojik progresyon meydana geldiği belirlenmiş ve -%5,6’lık bir fark kaydedilmiştir
(%95 GA: -%10,7 ila -%0,7). Bu hastalardan, imikimod grubundaki 4/242 hastada (%1,7) ve
diklofenak grubundaki 7/237 hastada (%3) 3 yıllık dönem içinde invaziv SCC’ye histolojik
progresyon oluştuğu belirlenmiştir.
İmikimod tedavisi uygulanan toplam 126/242 hastada (%52,1) ve topikal diklofenak tedavisi
uygulanan 84/237 hastada (%35,4), tedavi uygulanan AK alanında 20. haftada (yani ilk tedavi
döngüsünün sona ermesinden yaklaşık 8 hafta sonra) tam klinik klirens gözlenmiş olup,
%16,6’lık bir fark kaydedilmiştir (%95 GA: %7,7 ila %25,1). Tedavi uygulanan AK alanında tem
klinik klirens belirlenen hastalarda, AK lezyonlarının rekürrensi değerlendirilmiştir. Bu
çalışmalarda, tam klirens elde edilen alanda en az bir AK lezyonu gözlenen hastalarda rekürrens
oluştuğu kabul edilmiş ve reküran lezyon, önceki klirens oluşan lezyonla aynı bölgede oluşan
veya tedavi uygulanan AK alanındaki herhangi bir yerde yeni belirlenen lezyon olarak
tanımlanmıştır. Tedavi uygulanan alanda AK lezyonlarının rekürrens riski (yukarıda
tanımlanmıştır); 12. aya kadar – %10,3’lük bir farkla (%95 GA: -%23,6 ila %3,3), imikuimod
tedavisi uygulanan hastalarda %39,7 (50/126 hasta) ve topikal diklofenak tedavisi uygulanan
hastalarda %50 (42/84 hasta), 36. aya kadar ise -%7,1’lik bir farkla (%95 GA: -%19 ila %5,7),
imikuimod tedavisi uygulanan hastalarda %66,7 (84/126 hasta) ve topikal diklofenak tedavisi
uygulanan hastalarda %73,8 (62/84 hasta) olarak belirlenmiştir.
Tam klirens sağlanan alanda reküran AK lezyonları oluşan (yukarıda tanımlanmıştır) hastanın
ilave imikuimod tedavi döngüsü ardından yeniden tam klirens elde etme olasılığı yaklaşık %80
olarak belirlenirken, topikal diklofenak ile yeniden tedavi için söz konusu olasılık yaklaşık %50
olarak kaydedilmiştir.
Pediyatrik hastalar:
Onaylı endikasyonları olan genital siğil, aktinik keratoz ve yüzeyel bazal hücreli karsinom
genelde pediyatrik popülasyonda görülmeyen durumlardır ve çalışılmamıştır. ALQUİRA krem
dört randomize, taşıyıcı kontrollü, çift-kör denemede molloskum kontagiosumu olan yaşları 2 ila
15 arasında değişen çocuklarda değerlendirilmiştir (imikimod n=576, taşıyıcı n=313). Bu
çalışmalar, test edilen dozaj rejimlerinde (3x/hafta ≤16 hafta süreyle ve 7x/hafta, ≤8 hafta
süreyle) imikimodun etkinliğini gösterememiştir.
18 / 20
5.2. Farmakokinetik özellikler:
Genel özellikler
Dış genital siğiller, yüzeyel bazal hücreli karsinom ve aktinik keratoz:
İnsanlarda, topikal olarak uygulanan tek doz radyoaktif işaretli imikimodun %0.9’undan daha azı
deriden emilmektedir. Sistemik dolaşıma geçen ilacın bu küçük miktarı yaklaşık olarak 1/3
oranında hem idrar yolu ile hem de dışkıyla hızlı bir şekilde elimine olmaktadır. Tek doz veya
birden fazla topikal doz uygulamalarından sonra ilacın ölçülebilen düzeyleri (> 5 ng/ml) serumda
saptanamamıştır.
İlaca sistemik maruziyet (perkutanöz penetrasyon) işaretli [14C] imikimodun idrar ve dışkıda
saptanmasından hesaplanmıştır.
Aktinik keratozlu 58 hastanın derisinden imikimod %5 kremin minimal sistemik emilimi 16 hafta
süreyle haftada 3 kez verilmesiyle gözlenmiştir. Bu çalışmada deriden emilimin derecesi ilk doz
ile son doz arasında önemli ölçüde değişmemiştir. 16 haftalık çalışma sonunda serum doruk ilaç
konsantrasyonu, 9 ila 12. saatler arasında gözlenmiştir ve yüze uygulamada (12.5 mg, 1 tekkullanımlık saşe), saçlı deri bölgesine uygulamada (25 mg, 2 saşe) ve eller/kollara uygulamada
(75 mg, 6 saşe) sırasıyla 0.1, 0.2 ve 1.6 ng/ml olmuştur. Uygulama yüzey alanı saçlı deri ve
eller/kollar gruplarında kontrollü değildi. Doz orantısallığı gözlenmemiştir. Görünür yarılanma
ömrü, daha önceki bir çalışmadaki deri altı dozlamayı takiben gözlenen 2 saatlik yarılanma
ömründen yaklaşık olarak 10 kat daha büyük olduğu hesaplanmıştır, bu da ilacın deride uzamış
bir retansiyonu olduğunu düşündürmektedir. Bu hastalarda 16. haftada idrarla atılım, uygulanan
dozun %0.6’sından daha azdı.
Pediyatrik hastalar:
Molloskum kontagiosumlu (MC) pediyatrik hastalarda tek veya birden fazla topikal uygulamadan
sonra imikimodun farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. Sistemik maruziyet verileri, 6-12
yaşlarındaki pediyatrik hastalarda MC lezyonlu deriye topikal uygulamayı takiben imikimodun
emilim derecesinin düşük olduğunu ve sağlıklı erişkinlerdeki ve aktinik keratoz ya da yüzeyel
bazal karsinomlu erişkinlerde gözlenenle kıyaslanabilir olduğunu göstermektedir. 2-5 yaş
arasındaki daha küçük çocuklardaki emilim, Cmax değerlerine dayalı olarak erişkinlere kıyasla
daha yüksekti.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:
Klinik olmayan veriler, güvenlilik, mutajenisite ve teratojenisite geleneksel çalışmalarına dayalı
olarak insanlar için özel bir zarar verici etki ile ilişkili değildi.
Dört-aylık sıçan dermal toksisite çalışmasında, 0.5 ve 2.5 mg/kg dozda anlamlı şekilde azalmış
vücut ağırlığı ve artmış dalak ağırlığı gözlenmiştir; benzer etkiler dört aylık fare dermal
çalışmasında görülmemiştir. Lokal dermal iritasyon, özellikle yüksek dozlarda her iki türde de
19 / 20
gözlenmiştir.
İki-yıllık fare karsinojenisite çalışmasında haftada üç gün dermal uygulama, uygulama
bölgesinde tümör oluşturmamıştır. Ancak, tedavi edilen hayvanlar arasında hepatosellüler tümör
insidansı kontrollere göre daha büyüktü. Bu durumun mekanizması bilinmemektedir, ancak
imikimodun insan derisinden sistemik emilimi düşük olduğundan, sistemik maruziyet nedeniyle
insanlar için risk düşük olacaktır. Dahası sıçanlarda 2-yıllık oral uygulama sonucunda vücudun
herhangi bir yerinde tümör oluşmamıştır.
İmikimod krem, simülasyonlu solar ultraviyole radyasyona (UVR) maruz kalan tüysüz albino
farelerde yürütülen fotokarsinojenisite deneyinde değerlendirilmiştir. Hayvanlara 40 hafta süre ile
haftada 3 kez imikimod uygulanmış ve haftada 5 gün ışınlanmıştır. Fareler toplam 52 haftalık
süre için ek bir 12 hafta daha izlenmiştir. Düşük UVR kontrol grubuna kıyasla taşıyıcı krem
uygulanan fare grubunda tümörler daha erken ve daha fazla sayıda ortaya çıkmıştır. Bunun
insanlar için önemi bilinmemektedir. Topikal İMİKİMOD krem uygulaması, herhangi bir dozda
taşıyıcı krem grubuna kıyasla tümör artışına neden olmamıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin kalitatif ve kantitatif terkibi
Benzil alkol
Metil Paraben
Propil Paraben
Propilen Glikol
Gliserin
Beyaz Yumuşak Vazelin
Setil Alkol
Stearil Alkol
Polisorbat 60
Sorbitan Stearat 60
İsostearik Asit
Ksantan Zamkı
Saf su
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değil.
6.3. Raf ömrü
24 ay
20 / 20
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Saşeler açılıp bir kez kullanıldıktan sonra tekrar kullanılmamalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
250 mg krem içeren 12 tek kullanımlık Alüminyum folyo saşe/kutuda.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların
Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha
edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
BEYMED İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.
Yakuplu Mah. Osmangazi Cad. No: 3/1 Beylikdüzü/İSTANBUL
Tel: (0 850 ) 711 11 00
Fax: (0 212 ) 433 22 25
8. RUHSAT NUMARASI
2022/623
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsatlandırma tarihi: 01.11.2022
Ruhsat yenileme tarihi:
10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ