1
Metabolizma
ve beslenme
hastalıkları
Sıvı
tutulumu
Kilo kaybı
Ödem
Kilo artışı
Sinir sistemi
hastalıkları
Baş ağrısı Baş dönmesi Depresyon
Amnezi
Konfüzyon
Insomnia
Parestezi
Hipoestezi
Sinirlilik
Ağız kuruluğu
Migren
Dizartri
Uyuklama
Koordinasyon
bozukluğu
Serebral
enfarktüs*
Göz
hastalıkları
Diplopi
Görme bozukluğu
Kulak ve iç
kulak
hastalıkları
Kulak çınlaması
Kardiyak
hastalıklar
Taşikardi
Çarpıntı
Ventriküler
taşikardi
Konjestif kalp
yetmezliği
Atrial fibrilasyon
Supraventriküler
taşikardi
Aritmi
Hipertansiyon
Senkop
Miyokard
enfarktüsü
Kardiyomiyopati
Kardiomegali
Perikard efüzyonu
Anjina pektoris
Postural
hipotansiyon
Vazodilatasyon
Prinzmetal anjina
Torsade de
pointes
Solunum,
göğüs
bozuklukları ve
mediastinal
hastalıklar
Pnömoni
Plevral efüzyon
Nefes darlığı
Burun kanaması
Pulmoner
hipertansiyon
Pulmoner
infiltratlar
Pnömonit ve
alerjik alveolit
dahil interstisyel
akciğer hastalığı
Gastrointestina
l hastalıklar
İshal
Kusma
Karın ağrısı
Bulantı
Midede gaz
Gastrointestinal
kanama
Pankreatit
Anoreksi
Dispepsi
Kabızlık
Gastrointestinal
rahatsızlık
Kolit
Gastrit
Dişeti kanaması
Hepato-biliyer Hepatik enzimlerde Hepatit
9
hastalıklar artış
Deri ve deri altı
doku
hastalıkları
Döküntü Saç dökülmesi
Kaşıntı
Deride renk
değişikliği
Deride kuruluk
Kas iskelet
bozuklukları,b
ağ doku ve
kemik
hastalıkları
Artralji
Miyalji
Sırt ağrısı
Böbrek ve
idrar yolu
hastalıkları
Cinsel güçsüzlük Böbrek
yetmezliği
Noktüri
Tubulointerstisyel
nefrit
Genel
bozukluklar ve
uygulama
bölgesine
ilişkin
hastalıklar
Yorgunluk Göğüs ağrısı
Ateş
Üşüme
Halsizlik
Fiziksel zayıflık
Grip benzeri
semptomlar
Ağrı
Asteni
Araştırmalar Kan kreatininde
artış
*Serebral enfarktüs (bkz. Bölüm 4.4 Trombotik risk)
Pediyatrik popülasyon
6-17 yaş aralığında 48 hasta (19 çocuk ve 29 adölesan), klinik çalışmalar ya da hastalık kaydının
bir parçası olarak 6,5 yıl anagrelid almışlardır (Bkz. Bölüm 5.1).
Gözlenen advers etkilerin büyük kısmı KÜB’de listelenenler arasındadır. Ancak, güvenlilik
verisi sınırlıdır ve yetişkinler ile pediyatrik hastalar arasında anlamlı bir karşılaştırma yapmaya
izin vermemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Pazarlama sonrası kasıtlı anagrelid doz aşımı vakaları raporlanmıştır. Raporlanan belirtiler,
sinüs taşikardi ve kusmayı içermektedir. Semptomlar, belirtilere yönelik destek tedavi ile
çözülmüşlerdir.
Tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda anagrelidin, kan basıncında düşüşe ve nadiren de
görülse hipotansiyon durumuna sebep olduğu gösterilmiştir. Tek doz 5 mg anagrelid, genellikle
baş dönmesi ile birlikte kan basıncında düşüşe sebep olabilir.
Anagrelid için spesifik bir antidot belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hasta için yakın
klinik gözetim gerekmektedir; bu da trombositopeni için trombosit sayımının takibini içerir.
Trombosit sayısı normal aralığa ulaşana dek uygun olduğu şekilde doz azaltılmalı ya da
durdurulmalıdır.
10
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, Diğer antineoplastik
ajanlar
ATC kodu: L01XX35
Etki mekanizması
Anagrelidin, kan trombosit sayısını düşürme mekanizması bilinmemektedir. Hücre kültür
çalışmalarında, anagrelid, nihai olarak trombosit üretimini düşürmeyle sonuçlanacak,
megakaryositopoiez için gerekli GATA-1 ve FOG-1’i de içeren transkripsiyon faktörlerinin
ekspresyonunu baskılamıştır.
İn vitro, insan megakaryositopoiez çalışmaları, insanda trombosit oluşumu üzerindeki inhibitör
etkinliğinin, megakaryositlerin olgunlaşmasının geciktirilmesi ve boyutlarını ve ploidi
küçülterek olduğunu göstermiştir. Benzer in vivo etkinlikler, tedavi edilen hastalardan, kemik
iliği biyopsi örneklerinde de gözlenmiştir.
Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III’ün bir inhibitörüdür.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Bir trombosit sayısını azaltıcı ajan olarak anagrelidin etkililik ve güvenliliği 4.000’den fazla
miyeloproliferatif rahatsızlığı (MPD) olan hastada, dört açık etiketli, kontrolsüz çalışmada
değerlendirilmiştir (çalışma numaraları 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301). Esansiyel
trombositemi hastalarında tam cevap, trombosit sayısında ≤ 600 x 109
/l değerine düşüş ya da
temel seviyeden ≥%50 azalma ve en az 4 hafta boyunca bu azalmanın muhafaza edilmesi olarak
tanımlanmıştır. 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301 çalışmalarında, tam cevap süresi 4-
12 hafta aralığında değişmektedir. Trombohemorajik olaylar anlamında klinik fayda tatmin
edici bir şekilde gösterilmemiştir.
Kalp atım hızı ve QTc aralığına etkisi
Sağlıklı yetişkin kadın ve erkeklerde yapılan, çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü
çapraz bir çalışmada anagrelidin 0,5 mg ve 2,5 mg (tek doz) doz düzeylerinin kalp atım hızı ve
QTc intervaline etkileri değerlendirilmiştir.
Doza bağlı kalp atım hızında artış, anagrelidin maksimum konsantrasyona ulaştığı zaman en
yüksek olmak üzere, ilk 12 saatte gözlenmiştir. Ortalama kalp atım hızında maksimum değişim
uygulamadan 2 saat sonra meydana gelmiş ve 0,5 mg için +7,8 bpm (dakikadaki atış sayısı),
2,5 mg için +29,1 bpm olmuştur.
QTc’de geçici artış her iki doz için de kalp atım hızının arttığı periyot süresince gözlemlenmiş
olup, ortalama QTcF’de (Friderya düzeltmesi) maksimum değişim 0,5 mg için 2 saatte +5,0
msn, 2,5 mg için 1 saatte +10,0 msn’dir.
Pediyatrik popülasyon
8 çocuk ve 10 adölesanda (hastalar arasında anagrelid tedavisi görmemiş ve çalışmadan önce 5
yıl boyunca anagrelid almış hastalar bulunmaktadır) gerçekleştirilen açık etiketli bir klinik
11
çalışmada, 12 haftalık tedavi sonrasında ortalama trombosit sayısı kontrol düzeyine inmiştir.
Ortalama günlük doz, adölesanlarda daha yüksek olma eğilimi göstermiştir.
Bir pediyatrik kayıt çalışmasında, anagrelid tedavisi ile ortalama trombosit sayısı tanıdakine
göre azaltılmış ve 18 aya kadar 14 pediyatrik ET hastasında (4 çocuk ve 10 adölesan) sağlanan
düzeyde tutulabilmiştir. Daha öncesinde, açık etiketli çalışmalarda, 3 ay ve 6,5 yıllık tedavide
7 çocuk ve 9 adölesanda ortalama trombosit sayısında düşüş gözlenmiştir.
Pediyatrik ET hastalarında tüm çalışmalarda ortalama toplam günlük anagrelid dozu son derece
değişkendi, fakat genelde veriler, adölesanların, yetişkinler ile benzer başlangıç ve idame dozu
takip edebileceğini ve 6 yaş üzeri çocuklar için 0,5 mg/gün’lük daha düşük başlangıç dozunun
daha uygun olacağını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Tüm pediyatrik hastalarda,
hasta-spesifik bir günlük doza dikkatle titrasyon yapılması gerekmektedir.
5.2.Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Anagrelidin oral alımını takiben, en az %70’i, gastrointestinal yoldan absorbe olur. Açlık
koşullarında, pik plazma düzeyine ilacın alımından yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Sağlıklı
gönüllülerden elde edilen farmakokinetik veriye göre, gıda alımı anagrelid Cmaks değerini %14
düşürürken, EAA değerini %20 artırmaktadır. Gıda aynı zamanda aktif metabolit 3-hidroksi
anagrelide ait Cmaks değerini %29 düşürürken, EAA değeri üzerinde herhangi bir etki
göstermemiştir.
Dağılım:
Anagrelid yüksek dağılım hacmine sahiptir (12 l/kg). Plazma proteinine bağlanması gibi, farklı
komponentlerdeki dağılımı konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Biyotransformasyon:
Anagrelid başlıca CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve 3-hidroksi anagrelidi oluşturur, bu
metabolit de CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve inaktif metabolit olan 2-amino-5,6-
dikloro-3,4-dihidrokuinazoline dönüştürülür.
Bir CYP1A2 indükleyicisi olan omeprazolün anagrelidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 20
sağlıklı gönüllüde çoklu dozu takiben günde 40 mg doz ile araştırılmıştır. Sonuçlar omeprazol
varlığının, anagrelidin EAA(0-∞), EAA(0-t) ve Cmaks değerlerini sırasıyla %27, %26 ve %36
azalttığını ve anagrelidin metaboliti olan 3-hidroksi anagrelide karşılık olan değerleri sırasıyla
%13, %14 ve %18 düşürdüğünü göstermektedir.
Eliminasyon:
Anagrelidin yarılanma ömrü kısadır, yaklaşık 1,3 saattir ve yarılanma ömründen beklendiği
üzere, anagrelidin plazmada biriktiğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. %1’den az bir miktarı
idrarda anagrelid olarak geri kazanılır. İdrarda 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokuinazolin’in
ortalama geri kazanımı alınan dozun yaklaşık %18-35’idir.
Ek olarak, bu sonuçlar anagrelid klerensinin otoindüksiyonu olmadığını göstermiştir.
Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:
0,5 mg – 2 mg doz aralığında doz orantısallık gözlenmektedir.
12
Hastalardaki karakteristik özellikler
Pediyatrik popülasyon
Esansiyel trombositopenisi olan çocuk ve adolesanlarla (yaş aralığı: 7-16) açlık koşullarında
elde edilen farmakokinetik veriler, anagrelidin Cmaks ve EAA için alınan doza göre normalize
edilmiş maruziyetinin, çocuk ve adolesanlarda, yetişkinlere kıyasla daha yüksek olma
eğiliminde olduğunu göstermektedir. Benzer şekilde, aktif metabolit için de doza göre
normalize edilmiş maruziyetin daha yüksek olma eğilimi gözlenmiştir.
Geriyatrik popülasyon
Esansiyel trombositopenili yaşlı hastalarda (yaş aralığı: 65-75) aç karnına elde edilen
farmakokinetik veriler, açlık koşullarındaki yetişkin hastalar (yaş aralığı 22-50) ile
karşılaştırılmış ve yaşlı hastalarda anagrelid Cmaks ve EAA değeri sırasıyla %36 ve %61 daha
yüksek çıkarken, aktif metabolit 3-hidroksi anagrelid için %42 ve %37 daha düşük
bulunmuştur. Bu farklılıkların sebebi, yaşlı hastalarda anagrelidin, 3-hidroksi anagrelide daha
düşük presistemik metabolizasyonu olabilir.
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Tekrarlanan doz toksisitesi
Anagrelidin 1 mg/kg/gün ya da daha yüksek dozlarda tekrarlanan uygulamasının ardından,
erkek ve dişi köpeklerde (erkeklerde daha hassas şekilde) subendokardiyal hemoraji ve fokal
miyokardiyal nekroz oluşmuştur. Erkek köpekler için gözlemlenmeyen etki seviyesi (NOEL)
(0,3 mg/kg/gün), insanlarda 2 mg/gün dozda görülen anagrelid, BCH24426 ve RL603 EAA
değerleri için sırasıyla 0,1, 0,1 ve 1,6 katına karşılık gelmektedir.
Üreme toksisitesi
Fertilite
Erkek sıçanlarda, 240 mg/kg/gün (vücut yüzey alanına göre, 2 mg/gün’ün >1000 katı) oral
anagrelid dozunun, fertilite ve üreme performansı üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Dişi
sıçanlarda 30 mg/kg/gün dozda implantasyon öncesi ve sonrası kayıplarda artış ve ortalama
canlı embriyo sayısında düşüş gözlenmiştir. Bu etki için NOEL (10 mg/kg/gün), insanda 2
mg/gün oral anagrelid alımındaki EAA değerinin, anagrelid ve metabolitler BCH24426 ve
RL603 dozlarında sırasıyla 143, 12 ve 11 kat yükseğiydi.
Embriyofetal geliştirme çalışmaları
Anagrelidin sıçanlar ve tavşanlarda maternal olarak toksik düzeyleri, artan embriyo
rezorpsiyonu ve fetal mortalite ile ilişkilidir.
Dişi sıçanlarda yürütülen doğum öncesi ve sonrası geliştirme çalışmalarında, anagrelidin oral
≥10 mg/kg dozlarında, gebelik süresinde non-advers artış görülmüştür. NOEL dozunda (3
mg/kg/gün), anagrelid, metabolitleri BCH24426 ve RL603 için EAA değerleri 2 mg/gün
anagrelid oral dozu alımında insandaki EAA’nin, 14, 2 ve 2 kat fazlası görülmüştür.
≥60 mg/kg dozda anagrelid, anne hayvan ve fetüste sırasıyla doğum süresini ve mortaliteyi
artırmıştır. NOEL dozda (30 mg/kg/gün), anagrelid ve metabolitleri BCH24426 ve RL603 için
13
EAA değerleri, 2 mg/gün anagrelid oral dozu alan insanda EAA değerinin sırasıyla 425-, 31-
ve 13- kat daha fazlasıdır.
Mutajenik ve karsinojenik potansiyel
Anagrelidin genotoksik potansiyeli üzerinde yapılan çalışmalar, mutajenik veya klastojenik
etkiler göstermemiştir.
İki yıllık sıçan karsinojenite çalışmasında neoplastik ve neoplastik olmayan bulgular gözlenmiş
olup, abartılı bir farmakolojik etkiye bağlanmış ya da atfedilmiştir. Bunlar arasında, adrenal
feokromositoma insidansı tüm doz düzeylerinde (≥3 mg/kg/gün) erkeklerde ve 10 mg/kg/gün
ve üzerinde doz alan kadınlarda, kontrole göre göreceli olarak artmıştır. Erkeklerdeki en düşük
doz (3 mg/kg/gün), günde iki kez 1 mg’lık dozdan sonra oluşan insan EAA’sının 37 katına
karşılık gelmektedir. Uterus adenokarsinomlarının epigenetik kaynağı, CYP1 ailesinin bir
enzim indüksiyonuyla ilişkili olabilir. Bunlar günde iki kez 1 mg dozdan sonra oluşan insan
EAA’sının 572 katına karşılık gelen 30 mg/kg/gün doz alan kadınlarda gözlendi.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddeleri listesi
Povidon K-30
Laktoz anhidröz
Laktoz monohidrat
Mikrokristalin selüloz
Krospovidon Tip A
Sert jelatin kapsül*
* Sert jelatin kapsül içeriği:
Titanyum dioksit
Jelatin (sığır kaynaklı)
6.2. Geçimsizlikler
Bu ürün için geçerli değildir.
6.3. Raf ömrü
36 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
100 kapsül içeren PP çocuk korumalı kapaklı, HDPE şişelerde kullanma talimatı ile birlikte
karton kutuda ambalajlanır.
6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
14
“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ardi Farma İlaç Pazarlama Tic. Ltd. Şti.
Teknopark İstanbul Sanayi Mah.
Teknopark Bulvarı No: 1/4A 101
Pendik 34906 İstanbul
Tel: 0216 518 83 90
Faks: 0216 518 83 92
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
2019/136
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 27.03.2019
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLEME TARİHİ