Andolor 1000 Mg/2 Ml Im/Iv Enjeksiyonluk Çözelti Prospektüsü

1
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ANDOLOR® 1000 mg/2 mL IM/IV enjeksiyonluk çözelti
Steril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ
Etkin madde:
Metamizol sodyum 1000 mg
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Enjeksiyonluk çözelti
Berrak, açık sarı renkli çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
– Yaralanma veya cerrahi sonrası akut şiddetli ağrı
– Kolik
– Tümör ağrısı
– Başka terapötik önlemlerin endike olmadığı diğer akut veya kronik şiddetli ağrı
– Diğer önlemlere yanıt vermeyen yüksek ateş
Parenteral kullanım yalnızca, enterik uygulamanın dikkate alınamayacağı durumlarda endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:Doz ağrının veya ateşin şiddetine ve hastanın
ANDOLOR’e reaksiyon hassasiyetine bağlıdır.
Öncelikli olarak ağrıyı ve ateşi kontrol edebilecek en düşük etkili doz tercih edilmelidir.
Çocuklarda ve 14 yaşına kadar adölesanlarda tek doz olarak vücut ağırlığının kg’ı başına 8-16
mg metamizol verilebilir. Ateş durumunda, çocuklar için genelde vücut ağırlığının kg’ı başına 10
mg yeterlidir. Yetişkinler ve 15 yaş ve üzerindeki adölesanlar (> 53kg) tek doz olarak 1.000 mg
alabilirler.
Maksimum günlük doza bağlı olarak, tek doz günde 4 kez, 6-8 saatlik aralarla alınabilir.
2
Parenteral uygulamadan 30 dakika sonra belirgin bir etki beklenebilir.
Hipotansif reaksiyon riskini minimize etmek için intravenöz enjeksiyon çok yavaş
uygulanmalıdır.
Aşağıdaki tablo ağırlığa veya yaşa bağlı olarak önerilen bir defalık doz ve maksimum günlük
dozu göstermektedir:
Vücut ağırlığı Tek doz Maksimum günlük doz
kg yaş mL mg mL mg
5-8 3-11 aylık 0,1-0,2 50-100 0,4-0,8 200-400
9-15 1-3 yaş 0,2-0, 100-250 0,8-2,0 400-1.000
16-23 4-6 yaş 0,3-0,8 150-400 1,2-3,2 600-1.600
24-30 7-9 yaş 0,4-1,0 200-500 1,6-4,0 800-2.000
31-45 10-12 yaş 0,5-1,4 250-700 2,0-5,6 1.000-2.800
46-53 13-14 yaş 0,8-1,8 400-900 3,2-7,2 1.600-3.600
> 53 ≥ 15 yaş 1,0-2,0* 500-1.000* 4,0-8,0* 2.000-4.000*
*Eğer gerekirse, tek doz 5 mL’ye (2.500 mg metamizole eşdeğer) ve günlük doz 10 mL’ye
(5.000 mg metamizole eşdeğer) yükseltilebilir.
Uygulamanın süresi rahatsızlığın yapısına ve şiddetine bağlıdır. ANDOLOR ile uzun süreli
tedavi sırasında, diferansiyel kan sayımı da dahil olmak üzere düzenli kan sayımları
gerçekleştirilmelidir.
Uygulama şekli:
İntravenöz veya intramusküler kullanım.
ANDOLOR’un farklı farmasötik formları mevcuttur. Uygulama yolu seçimi, istenilen terapötik
etkiye ve hastanın durumuna bağlıdır. Çoğu vakada tatmin edici bir etki elde etmek için oral
uygulama yeterlidir. Hızlı analjezik etki gerektiğinde ya da oral veya rektal uygulamanın endike
olmadığı durumlarda intravenöz veya intramüsküler uygulama tavsiye edilir. Oral kullanımı
takiben 30 ila 60 dakikada ve parenteral uygulamayı takiben yaklaşık 30 dakikada belirgin bir
etki beklenebilir. Uygulama yolu tercih edilirken, ilacın parenteral uygulamasının anafilaktik
veya anafilaktoid reaksiyonlarda risk artışı ile ilişkili olduğu dikkate alınmalıdır.
3
ANDOLOR intravenöz veya intramusküler yolla enjekte edilir. İntramusküler enjeksiyon her
zaman vücut sıcaklığındaki bir solüsyon içinde uygulanmalıdır.
ANDOLOR %5 glukoz, %0,9 salin veya Ringer’s laktat solüsyonu ile karıştırılabilir veya
seyreltilebilir. Bununla beraber, bu karışımların stabilitesi sınırlı olduğundan, infüzyon derhal
uygulanmalıdır.
Geçimsizlik olasılığı göz önünde bulundurularak, ANDOLOR enjeksiyonluk çözelti başka
ilaçlarla beraber enjekte edilmemelidir.
ANDOLOR enjeksiyonluk çözelti mutlaka hekim tavsiyesiyle kullanılmalıdır. İntravenöz
uygulama hekim kontrolü altında yapılmalıdır.
Kullanım şekline ilişkin uyarılar:
Şok tedavisi için gerekli önlemler alınmalı, enjeksiyon solüsyonu vücut ısısına getirildikten
sonra uygulanmalıdır.
Şiddetli kan basıncı düşüklüğü ile şok halinin ortaya çıkmasında en sık rastlanan sebep
enjeksiyonların hızlı yapılmasıdır. Bu nedenle, ani kan basıncı düşmesine karşı intravenöz
enjeksiyonlar hasta yatar durumdayken kan basıncı, nabız ve solunum kontrol altında
tutulmak kaydıyla çok yavaş, dakikada 1 mL’yi geçmeyecek şekilde yapılmalıdır. Alerjik
olmayan kan basıncı düşüklüğü doza bağlı olabileceği için 1 g’ın üzerindeki metamizol
dozları ancak kesin bir endikasyon varsa kullanılmalıdır. ANDOLOR enjeksiyon
solüsyonu aynı enjektörde başka ilaçlarla karıştırılmamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, metamizol’ün eliminasyon hızı azaldığı için
tekrarlanan yüksek dozlardan kaçınılmalıdır. Ancak, kısa süreli tedavi için dozun azaltılması
gerekmez. Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun dönemli tedavi ile ilgili
olarak kazanılmış yeterli deneyim mevcut değildir.
Pediyatrik popülasyon:
ANDOLOR enjeksiyonluk çözelti 3 aylıktan küçük bebeklere önerilmemektedir. 3 aylıktan
küçük bebekler için dozun uygun bir şekilde verilebileceği başka farmasötik formlar mevcuttur.
Pediyatrik popülasyonda ağırlığa veya yaşa bağlı olarak önerilen bir defalık doz ve maksimum
günlük dozlar için yukarıdaki tabloya bakınız.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda ANDOLOR metabolizması ürünlerinin eliminasyonunda gecikme
olabileceğinden, doz azaltılmalıdır.
4
Genel sağlık durumu bozuk olan ve kreatinin klirensi düşük olan hastalar:
Genel sağlık durumu bozuk olan ve kreatinin klirensi düşük olan hastalarda, ANDOLOR
metabolizması ürünlerinin eliminasyonunda gecikme olabileceğinden, doz azaltılmalıdır.
4.3. Kontrendikasyonlar
 Metamizol ya da diğer pirazolonlara veya pirazolidinlere karşı aşırı duyarlılık. Aynı
zamanda, bu maddeleri kullandıktan sonra örneğin agranülositoz veya şiddetli cilt
reaksiyonları ile reaksiyona giren hastaları da içerir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
 ANDOLOR’un bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerji
 Bozulmuş kemik iliği fonksiyonu (örn. sitostatik tedavi sonucu oluşan) ya da hematopoietik
sistem hastalıkları
 Bilinen analjezik astım sendromu olan veya bilinen ürtiker-anjiyoödem analjezik intoleransı
olan hastalar (salisilatlar, parasetamol veya diklofenak, ibuprofen, indometazin, naproksen
gibi diğer narkotik olmayan analjeziklere karşı bronkospazm ya da diğer anafilaktoid
reaksiyonlar (örn. ürtiker, rinit, anjiyoödem) gelişen hastalar)
 Akut intermitan hepatik porfiria (porfiria ataklarının indüksiyon riski)
 Konjenital glukoz -6- fosfat dehidrogenaz eksikliği (hemoliz riski)
 Üç aylıktan küçük bebeklerde
 Hamileliğin üçüncü trimesteri
 Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6)
 Mevcut hipotansiyonu olan ve dolaşımı stabil olmayan hastalar
4.4. Özel kullanım uyarları ve önlemleri
ANDOLOR pirazolon türevi olan metamizol içerir ve nadir ancak yaşamı tehdit edici olabilen
şok ve agranülositoz riski taşır (Bkz. Bölüm 4.8).
ANDOLOR’a karşı anafilaktoid reaksiyon gösteren hastalar, diğer narkotik olmayan
analjeziklere karşı da aynı reaksiyonu gösterecek şekilde özellikle risk altındadırlar.
ANDOLOR ‘a karşı anafilaktik veya immünolojik kaynaklı reaksiyon gösteren hastalar (örneğin
agranülositoz), diğer pirazolonlar ve pirazolidinlere karşı da aynı reaksiyonu gösterecek şekilde
özellikle risk altındadırlar.
Diğer pirazolonlara, pirazolidinlere ve diğer narkotik olmayan analjeziklere anafilaktik veya
başka bir immünolojik reaksiyon gösteren hastalarda, ANDOLOR’e de benzer şekilde reaksiyon
gösterme riski yüksektir.
Agranülositoz:
Nötropeni (< 1,500 nötrofil/mm3
) söz konusu olduğunda, tedavi derhal kesilmeli ve tam kan
sayımı acil olarak kontrol edilmeli ve normal değerlere dönünceye değin izlenmelidir.
5
Tüm hastalara, aşağıdaki belirtilerden veya semptomlardan herhangi biri ortaya çıkarsa ilacı
kesmeleri ve derhal doktorlarına danışmaları tavsiye edilmelidir: genel durumda beklenmedik bir
bozulma (ateş, titreme, boğaz ağrısı, yutma güçlüğü gibi), kalıcı veya yeni ortaya çıkan ateş ve
özellikle ağız, burun ve boğaz bölgesinde veya genital veya anal bölgede ağrılı mukoza
değişikliklerinde ANDOLOR kullanımı derhal kesilmeli ve kan sayımı izlenmelidir (diferansiyel
kan sayımı dahil). Laboratuvar testlerinin sonuçları beklenmeden tedavi kesilmelidir (bkz.
Bölüm 4.8).
Trombositopeni
Deride ve mukoz membranlarda artan kanama eğilimi ve peteşi gibi trombositopeni belirtileri
(bkz. bölüm 4.8) görülürse, ANDOLOR kullanımı derhal durdurulmalı ve kan sayımı
izlenmelidir (diferansiyel kan sayımı dahil). Tedavi laboratuvar testlerinin sonuçlarını
beklemeksizin durdurulmalıdır.
Pansitopeni:
Pansitopeni ortaya çıkması halinde tedavi hemen kesilmeli ve kan değerleri normale dönene
kadar tam kan sayımı ile takip yapılmalıdır.
Bütün hastalar, metamizol kullanımı sırasında kan diskrazisinin göstergesi olabilecek belirti ve
semptomların (örn. genel kırıklık, enfeksiyon, düşmeyen ateş, çürükler, kanama, solukluk)
görülmesi halinde hemen doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.
Ağır deri reaksiyonları:
Metamizol kullanımı sırasında Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz
(TEN), eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç etkileşimi (DRESS) dahil olmak üzere yaşamı
tehdit eden ve ölümcül deri reaksiyonları bildirilmiştir.Belirti veya semptomların gelişmesi
halinde metamizol tedavisi hemen kesilmeli ve bir daha hiçbir zaman yeniden uygulanmamalıdır
(Bkz. Bölüm 4.3). Hastalar belirti ve bulgular konusunda bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin
ilk haftalarında deri reaksiyonları yönünden sıkı takibe alınmalıdır.
Anafilaktik/Anafilaktoid reaksiyonlar:
Uygulama yolu seçilirken parenteral uygulamanın anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar açısından
daha yüksek bir risk taşıdığı göz önüne alınmalıdır.
Özellikle aşağıdaki hastalar metamizole karşı olası şiddetli anafilaktoid reaksiyonlar açısından
özel bir risk altındadırlar (Bkz. Bölüm 4.3 “Kontrendikasyonlar”):
 Anajezik astım sendromu veya ürtiker-anjiyoödem tipte analjezik intoleransı olan hastalar
(Bkz. Bölüm 4.3)
 Bronşiyal astımı olan hastalar; özellikle de aynı anda rinosinüzit ve nazal polipleri olanlar
 Kronik ürtikeri olan hastalar
 Alkol intoleransı olan hastalar; yani, belli alkollü içeceklerin az bir miktarına dahi burun
akıntısı, lakrimasyon ve belirgin yüz kızarıklığı gibi semptomlarla reaksiyon veren hastalar.
Alkol intoleransı önceden tanı konmamış analjezik astım sendromunun göstergesi olabilir
(Bkz. Bölüm 4.3).
6
 Boyalara (örn. tartrazin) veya koruyucu maddelere (örn. benzoatlar) karşı intoleransı olan
hastalar
 ANDOLOR uygulanmadan önce hastalar dikkatlice sorgulanmalıdır. Anafilaktoid
reaksiyonlar açısından özel risk altında olduğu saptanan hastalarda, ANDOLOR olası riskler
ve beklenen yarar dikkatlice değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır. Bu koşullar altında
ANDOLOR kullanılacaksa sıkı bir tıbbi gözetim gerekir ve acil tedavi uygulaması için
gerekli koşullar hazır olmalıdır.
Anafilaktik şok esas olarak duyarlı hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, astımlı ya da
atopik hastalarda metamizol kullanımı özel dikkat altında uygulanmalıdır.
Anaflaktik şok görülürse aşağıdaki önlemler alınmalıdır. Terleme, bulantı, siyanoz gibi ilk
belirtiler ortaya çıktığında enjeksiyona derhal son verilir. Mutad olarak alınan diğer
önlemlerle birlikte hasta başı aşağıya gelecek şekilde yatırılır ve solunum yolu açık tutulur.
Derhal uygulanması gereken ilaçlar:
i.v. yoldan adrenalin(epinefrin): Bunun için piyasada mevcut 1/1000’lik bir epinefrin
çözeltisinin 1 mL’si 10 mL’ye seyreltilir ve bunun 1 mL’si (0,1 mg epinefrin) nabız ve kan
basıncı kontrol edilerek yavaş bir şekilde enjekte edilir (kalp ritm bozukluklarına dikkat!).
Gerekirse epinefrin enjeksiyonları tekrarlanabilir.
Daha sonra i.v. yoldan glukokortikoidler, örneğin 250-1000 mg metilprednizolon
uygulanır. Bu dozlar normal ağırlıktaki bir erişkin için önerilen dozlardır. Çocuklarda
vücut ağırlığı ile bağlantılı doz azaltılması yapılmalıdır. Gerekirse bu dozlar
tekrarlanabilir.
Bunu takiben plazma ekspander Human Albumin, tam elektrolit çözeltisi gibi
solüsyonlarla i.v. yoldan volüm substitüsyonu yapılır.
Diğer tedavi yöntemleri: Suni solunum, oksijen inhalasyonu ve antihistaminikler.
İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI)
Metamizol ile tedavi edilen hastalarda, tedavinin başlangıcından birkaç gün ila birkaç ay sonra
başlayan, ağırlıklı olarak hepatoselüler paternli akut hepatit vakaları bildirilmiştir. Belirti ve
semptomlar, sıklıkla diğer ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. deri döküntüsü, kan
diskrazileri, ateş ve eozinofili) bağlamında veya otoimmün hepatit özelliklerinin eşlik ettiği
sarılık ile birlikte veya sarılık olmaksızın serum karaciğer enzimlerinde yükselmeyi içermektedir.
Çoğu hasta metamizol tedavisinin kesilmesiyle iyileşmiştir; bununla birlikte, bazı izole
vakalarda, karaciğer transplantasyonu gerektiren akut karaciğer yetmezliği geliştiği bildirilmiştir.
Metamizolün neden olduğu karaciğer hasarının mekanizması net olarak açıklanamamıştır, Ancak
veriler immüno-alerjik bir mekanizmaya işaret etmektedir.
7
Hastalar, karaciğer hasarını düşündüren semptomların ortaya çıkması durumunda doktorlarına
başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Bu tür hastalarda metamizole kesilmeli ve
karaciğer fonksiyonu değerlendirilmelidir.
Metamizol tedavisi sırasında karaciğer hasarının başka bir nedeninin belirlenmediği karaciğer
hasarı epizodu olan hastalarda metamizol yeniden uygulanmamalıdır.
İzole hipotansif reaksiyonlar
Metamizol uygulaması izole hipotansif reaksiyonlara neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bu
reaksiyonlar muhtemelen doza bağımlıdır ve daha çok parenteral uygulamadan sonra ortaya
çıkma eğilimindedir. Aşağıda belirtilen durumlarda da bu tür şiddetli hipotansif reaksiyonların
görülme riski artmaktadır.
 İntravenöz enjeksiyonun çok hızlı uygulanması (Bkz. Bölüm 4.2)
 Önceden mevcut hipotansiyonu olan; volüm kaybı ve dehidratasyonu olan hastalarla,
dolaşımın stabil olmadığı ya da başlangıç halinde dolaşım yetmezliği olan hastalar (örneğin
miyokard enfarktüsü veya çoklu yaralanması olan hastalar)
 Yüksek ateşi olan hastalar
Bu tür hastalarda metamizol endikasyonu özel bir hassasiyetle belirlenmelidir ( aynı zamanda
Bkz. Bölüm 4.3); eğer bu koşullar altında ANDOLOR uygulanacaksa, sıkı bir medikal gözetim
gerekir. Hipotansif reaksiyon riskini azaltmak için koruyucu önlemler (örn. dolaşım
stabilizasyonu) gerekli olabilir.
Metamizol, şiddetli koroner kalp hastalığı ya da beyni besleyen kan damarları stenozları olan
hastalar gibi, kan basıncının düşürülmesinden muhakkak kaçınılması gereken hastalarda yalnızca
yakından hemodinamik izleme altında kullanılmalıdır.
ANDOLOR böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, yalnızca ciddi bir fayda-risk
analizi yapıldıktan sonra ve gerekli önleyici tedbirler alınarak kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
Bu tıbbi ürünün 1 mL çözelti başına 32,7 mg sodyum ihtiva eder. Bu, Dünya Sağlık Örgütü
(DSÖ) tarafından bir yetişkin için önerilen günlük maksimum 2 g’lık sodyum alımının yaklaşık
% 1,6’sına eşdeğerdir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde
bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Metabolize edici enzimlerin farmakokinetik indüksiyonu
Metamizol, CYP2B6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere metabolize edici enzimleri indükleyebilir.
Metamizolün bupropion, efavirenz, metadon, valproat, siklosporin, takrolimus veya sertralin ile
birlikte uygulanması, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarında azalmaya ve klinik etkinlikte
potansiyel bir azalmaya neden olabilir. Bu nedenle, metamizol eşzamanlı uygulandığında
dikkatli olunması önerilir; klinik yanıt ve/veya ilaç seviyeleri uygun şekilde izlenmelidir.
8
ANDOLOR klorpromazinle birlikte kullanıldığında ağır hipotermi oluşabilir.
Pirazolonlar ile oral antikoagülanlar, kaptopril, lityum, metotreksat ve triamteren arasında
etkileşimler olabildiği ve kombine kullanımda antihipertansiflerin ve diüretiklerin etkinliğinin
değişebildiği bilinmektedir. Metamizolün bu etkileşimlere ne düzeyde neden olduğu
bilinmemektedir.
Metotreksata metamizol eklenmesi, özellikle yaşlı hastalarda metotreksatın hematotoksisitesini
artırabilir. Bu nedenle bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.
Metamizol eş zamanlı alındığında asetilsalisilik asidin (aspirin) trombosit agregasyonu
üzerindeki etkisini azaltabilir. Bu nedenle bu kombinasyon kardiyoproteksiyon amacıyla düşük
doz aspirin kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Laboratuvar testleriyle etkileşim
Metamizol kullanan hastalarda, Trinder/Trinder-benzeri reaksiyonların kullanıldığı laboratuvar
testleri (örneğin kreatinin, trigliseritler, HDL kolesterol ve ürik asit serum seviyelerini ölçmek
için yapılan testler) ile etkileşim bildirilmiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
Herhangi bir veri bulunmamaktadır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: 1. ve 2. trimesterde C, 3. trimesterde X’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak
zorundadırlar.
Gebelik dönemi
1. ve 2. trimester:
Metamizol’ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar
üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
ANDOLOR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
3. trimester:
Metamizol gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından
şüphelenilmektedir. Metamizol gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
9
İlk trimesterde (n = 568) metamizole maruz kalan gebe kadınlara dair yayınlanan verilere göre,
teratojenik veya embriyotoksik etkilere ilişkin bir kanıt saptanmamıştır. Seçili
vakalarda, başka tedavi seçeneği olmadığında, birinci ve ikinci trimesterde tek doz metamizol
kullanımı kabul edilebilir. Ancak genel olarak, birinci ve ikinci trimesterde metamizol
kullanılması önerilmez. Üçüncü trimesterde metamizol kullanımı fetotoksisite (böbrek
yetmezliği ve duktus arteriozus konstriksiyonu) ile ilişkilidir ve bu nedenle metamizol kullanımı
gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Üçüncü trimesterde yanlışlıkla
metamizol kullanılması durumunda amniyotik sıvı ve duktus arteriozus ultrason ve
ekokardiyografi ile kontrol edilmelidir. Metamizol prostaglandin sentezinin sadece zayıf bir
inhibitörü olmasına rağmen, fetal ve maternal trombosit agregasyonundaki azalmaya bağlı
perinatal komplikasyon olasılığı göz ardı edilemez.
Metamizol, plasenta bariyerini geçer. Hayvanlarda metamizol üreme toksisitesini indüklemiş
ancak teratojenite göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Laktasyon dönemi
Metamizolün parçalanma ürünleri kayda değer miktarda anne sütüne geçer ve emzirilen bebek
için risk göz ardı edilemez. Özellikle emzirme döneminde tekrarlı şekilde metamizol
kullanımından kaçınılmalıdır. Tek bir metamizol uygulaması durumunda, annelerin dozdan sonra
48 saat boyunca sütlerini sağmaları ve atmaları önerilir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Hayvanlarda metamizol üreme toksisitesine neden olmaktadır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Önerilen dozaj sınırları içinde konsantrasyon ve reaksiyon yeteneği üzerinde bilinen herhangi bir
istenmeyen etki yoktur. Ancak yine de, en azından yüksek dozlarda, konsantrasyon ve reaksiyon
yeteneğinin bozulabileceği ve bu yeteneğin özel önem taşıdığı durumlarda (örneğin araç ya da
makine kullanma) bir risk oluşabileceği göz önüne alınmalıdır (özellikle de alkol kullanımı söz
konusu ise).
4.8. İstenmeyen etkiler
Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek
(≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle
tahmin edilemiyor)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: Lökopeni
Çok seyrek: Ölümle sonuçlanabilen agranülositoz, trombositopeni
Bilinmiyor: Aplastik anemi, ölümle sonuçlanabilen pansitopeni
Bunlar, daha önce hiçbir komplikasyon olmaksızın birçok kez ANDOLOR kullanılmış olmasına
rağmen yine de oluşabilir.
10
Bunlar nadir endikasyonlardır ve ANDOLOR bir haftadan daha uzun süre kullanıldığında
agranülositoz riski artabilir.
Bu reaksiyon doza bağlı değildir ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda oluşabilir.
Agranülositozun tipik belirtileri yüksek ateş, titreme, boğaz ağrısı, yutkunma güçlüğü ve ağız,
burun, boğaz ve genital veya anal bölgede inflamasyondur. Ancak, antibiyotik tedavisi
uygulanan hastalarda agranülositozun tipik belirtileri minimal düzeyde olabilir. Lenf nodlarında
veya dalakta büyüme düşüktür ya da büyüme söz konusu değildir. Eritrosit sedimentasyon hızı
çok artmıştır, granülositler belirgin derecede azalmış ya da tümüyle yok olmuştur. Her zaman
olmamakla beraber genel olarak, hemoglobin, kırmızı hücreler ve
trombosit değerleri normaldir (Bkz. Bölüm 4.4).
İyileşme için tedavinin derhal kesilmesi elzemdir. Dolayısıyla hastanın genel durumu
beklenmedik biçimde kötüleşir, ateşi düşmez ya da yeniden yükselirse veya özellikle ağız, burun
ve boğazda olmak üzere mukoz membranlarda ağrılı değişiklikler gözlemlenirse, diagnostik
laboratuvar araştırma sonuçlarını beklemeksizin ANDOLOR tedavisinin, derhalkesilmesi kesin
bir şekilde önerilmektedir.
Deri ve mukoz membranlarda kanamaya eğilim ve peteşi trompositopeninin tipik
belirtilerindendir.
Pansitopeni durumunda, tedavi derhal durdurulmalı ve normal değerlere dönünceye kadar tam
kan sayımı takibi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar*
Çok seyrek: Analjezik kaynaklı astım sendromu. Analjezik astım sendromu olan hastalarda, bu
intolerans reaksiyonları tipik olarak astım atakları şeklinde görülür.
Bilinmiyor: Anafilaktik şok*
*Bu reaksiyonlar özellikle parenteral uygulama sonrasında oluşabilir, şiddetli ve yaşamı tehdit
eder bir hal alabilir ve bazen ölümle sonuçlanabilir. Bu reaksiyonlar ANDOLOR daha önce
defalarca hiçbir şikayete yol açmadan kullanılmış olsa bile ortaya çıkabilir
Bu tür reaksiyonlar; metamizol uygulamasından hemen sonrasında ya da saatler sonra ortaya
çıkabilir. Ancak buradaki olağan durum; uygulamadan sonraki ilk bir saat içinde reaksiyonun
oluşmasıdır.
Daha hafif reaksiyonlar tipik olarak kutanöz ve mukozal semptomlar (kaşınma, yanma, kızarma,
ürtiker, kabartılar gibi), dispne ve daha az sıklıkla gastrointestinal şikayetler halinde ortaya çıkar.
Bu hafif reaksiyonlar zamanla jeneralize ürtiker, şiddetli anjiyoödem (hatta larinksi de
kapsayacak şekilde), şiddetli bronkospazm, kardiyak aritmiler, kan basıncında düşüş (bazen
öncesinde kan basıncı artışıyla) ve dolaşım şoku ile şiddetli formlara ilerleyebilir.
11
Dolayısıyla eğer cilt reaksiyonları gelişirse, ANDOLOR tedavisi derhal durdurulmalıdır.
Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor: Kounis sendromu
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Uygulama esnasında ya da uygulama sonrası hipotansif reaksiyonlar
(muhtemelen farmakolojik kaynaklı olan ve anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonun diğer
belirtilerini içermeyen). Bu tipte bir reaksiyon kan basıncında ciddi olabilecek bir düşüşe neden
olabilir. Hızlı enjeksiyon bu gibi hipotansif reaksiyon oluşma riskini arttırır.
Yüksek ateş durumunda, aşırı duyarlılık reaksiyonunun herhangi bir başka belirtisi olmaksızın,
kan basıncında doza bağlı olarak kritik bir düşüş de oluşabilir.
Gastrointestinal hastalıklar
Bilinmiyor: Gastrointestinal kanama vakaları bildirilmiştir.
Hepatobiliyer hastalıklar
Bilinmiyor: Akut hepatit, sarılık, karaciğer enzimlerinde yükselme dahil ilaca bağlı karaciğer
hasarı (Bkz. Bölüm 4.4).
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Sabit ilaç erüpsiyonları
Seyrek: Döküntü (örn. Makülo-papülöz döküntü)
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu ya da Toksik Epidermal Nekroliz (tedaviyi durdurunuz,
Bkz. Bölüm 4.4)
Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç etkileşimi (DRESS)
Metamizol tedavisi ile ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz
(TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç etkileşimi (DRESS) dahil olmak üzere şiddetli
kutanöz advers reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.4).
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok seyrek: Böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme çok nadir olarak oligüri, anüri veya
proteinüri, ve/veya akut böbrek yetmezliği gelişebilir; akut interstisyel nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Enjeksiyon bölgesinde ağrı ve lokal reaksiyonlar meydana gelebilir. Tabloya bazen flebit de
eklenebilir.
Bazen idrarda kırmızı renklenme gözlenmiştir; bu, düşük konsantrasyonda bulunan bir
metabolite (rubazonik asit) bağlı olabilir.
12
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler:
Akut doz aşımı sonrası bulantı, kusma, abdominal ağrı, böbrek fonksiyon bozukluğu/akut böbrek
yetmezliği (örn. interstisyel nefrite bağlı olarak) ve daha nadir olarak merkezi sinir sistemi
semptomları (baş dönmesi, somnolans, koma, konvülziyonlar), kan basıncında düşüş (bazen şoka
dönüşebilen) ve kardiyak aritmiler (taşikardi) bildirilmiştir. Çok yüksek dozlardan sonra, zararsız
bir metabolitinin (rubazonik asit) atılımı sonucu idrar rengi kırmızıya dönebilir.
Tedavi:
Metamizolün bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Eğer ilaç yeni alınmışsa, etkin maddelerin daha
fazla sistemik emilimini sınırlamak amacıyla primer detoksifikasyona yönelik (örn. gastrik lavaj)
ya da emilimi azaltıcı (örn. aktif kömür) önlemler alınabilir. İlacın ana metaboliti (4-Nmetilaminoantipirin) hemodiyaliz, hemofiltrasyon, hemoperfüzyon ya da plazma filtrasyonu
yoluyla elimine edilebilir.
Zehirlenme tedavisi ve ciddi komplikasyonların önlenmesi, genel ve spesifik olarak yoğun
medikal takip ve tedavi gerektirir.
Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (şok) oluşması durumda derhal alınması gereken tedbirler:
İlk belirtiler görüldüğünde (örn. ürtiker ve ciltte kızarma, huzursuzluk, baş ağrısı, terleme,
bulantı gibi kutanöz reaksiyonlar), enjeksiyon durdurulmalıdır. Kanül damarda bırakılır veya
damar giriş açılır. Baş ve üst gövdeyi alçaltmak, solunum yolu sağlamak ve oksijen uygulamayı
içeren genel acil durum tedbirlerine ilave olarak, sempatomimetikler, volümdeğiştirme veya
glukokortikoidlerin kullanımı gerekli olabilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Analjezikler, Diğer Analjezikler ve Antipiretikler, Pirazolonlar
ATC Kodu: N02BB02
Metamizol analjezik, antipiretik ve antispazmodik özellikleri olan bir pirazolon türevidir
13
Etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Bazı araştırmaların sonuçları metamizol ve ana
metabolitinin (4-N-metilaminoantipirin) kombine bir santral ve periferik etki modeline sahip
olabileceğini göstermektedir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Metamizol ve metabolitlerinin farmakokinetiği tam olarak açık değildir. Fakat aşağıdaki bilgiler
verilebilir:
Emilim: Oral uygulamadan sonra metamizol tamamen aktif metaboliti olan 4-Nmetilaminoantipirine (MAA) hidrolize olur. Metamizolün ana metaboliti MAA, karaciğerde
oksidasyon, demetilasyon ve ardından asetilasyon ile daha fazla metabolize edilir. MAA’nın
mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %90’dır ve oral uygulama sonrası intravenöz
uygulamaya oranla biraz daha yüksektir. Metamizol besinlerle birlikte alındığında MAA’nın
farmakokinetiği fark edilir bir değişikliğe uğramaz.
Dağılım: Proteine bağlanma düzeyleri MAA için %58, AA için %48, FAA için %18 ve AAA
için %14’dür. Bir intravenöz doz sonrası metamizolün plazma yarılanma ömrü yaklaşık 14
dakikadır. Metabolitleri emziren annelerin sütüne geçer.
Biyotransformasyon: Klinik etkiyi temel olarak MAA ve bir dereceye kadar da 4- aminoantipirin
(AA) sağlar. AA’nın EAA değerleri MAA’nın EAA değerinin yaklaşık %25’ini oluşturur. 4-Nasetilaminoantipirin (AAA) ve 4-N-formilaminoantipirin (FAA) gibi metabolitlerin klinik
etkileri yok gibi görünmektedir. Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik
gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya
ihtiyaç vardır. Kısa dönemli tedavide metabolitlerin birikiminin fazla bir klinik anlamı yoktur.
Eliminasyon: Radyoaktif işaretli intravenöz dozun yaklaşık %96’sı idrar, yaklaşık %6’sı ise
feçes yoluyla atılır. Tek bir oral dozdan sonra metabolitlerin %85’i idrarla atılmış ve bunun
%3±%1’i MAA, %6±%3’ü AA, %26±%8’i AAA ve %23±%4’ü FAA’dan oluşmuştur. 1 g’lık
tek bir oral metamizol dozundan sonra renal klirens MAA için 5 mL±2 ml/dak., AA için 38
ml±13 mL/dak., AAA için 61 mL±8mL/dak., ve FAA için 49 mL±5 mL/dak olmuştur. Aynı
dozdan sonraki plazma yarılanma ömürleri de MAA için 2,7±0.5 saat, AA için 3,7 +1,3 saat,
AAA için 9,5±1,5 saat ve FAA için 11,2±1,5 saat olmuştur.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik
gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya
ihtiyaç vardır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Geriyatrik popülasyon:
14
Yaşlı hastaların tedavisinde EAA 2-3 kat artar. Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek doz oral
uygulama sonrasında MAA ve FAA’nın yarılanma ömrü yaklaşık 3 kat artarken AA ve AAA’nın
yarılanma ömürleri aynı dereceye yükselmez. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda metabolitlerin eliminasyonu yetişkinlerdekinden daha hızlıdır.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek dozluk oral uygulama sonrasında, MAA ve FAA’nın
yarılanma ömrü 3 kat artmıştır (10 saat), ancak AA ve AAA’daki artış bu kadar belirgin
olmamıştır. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalara ait mevcut veriler bazı metabolitler için (AAA ve
FAA) eliminasyonun azaldığını göstermektedir. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.
Biyoyararlanım:
1987’de 12 gönüllü ile gerçekleştirilen, film kaplı tabletlerin referans ürünle (2 dakikalık IV
uygulama) karşılaştırıldığı bir biyoyararlanım araştırmasında, 4-MAA için aşağıdaki sonuçlar
gösterilmiştir:
(Değerler ortalama ve standart sapma olarak gösterilmektedir)
I.M. solüsyonunun 4-MAA plazma konsantrasyonu için EAA ile ölçülen mutlak
biyoyararlanımı %87 olmuştur.
i.m. uygulama
(1 g)
i.v. uygulama
(1 g)
Doruk plazma konsantrasyonu
(Cmaks) [mg/l]
11,4  3,12 62,1  15,9
Doruk plazma konsantrasyonu
süresi (tmaks) [s]
1,67  0,69 0,09  0,02
Konsantrasyon-zaman eğri altı
alan (EAA) [mg s/L]
64,1 14,8 67,8  16,1
15
Şekil 3: Konsantrasyon-zaman grafiğinde ortalama plazma eğrilerinin referans ürünle
karşılaştırılması
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Kronik toksisite
Farklı hayvan türlerinde subkronik ve kronik toksisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda
6 ay süreyle günlük 100-900 mg/kg vücut ağırlığı dozunda metamizol uygulanmıştır. En yüksek
dozda (900 mg/kg), 13. haftadan sonra retikülositlerde ve Heinz cisimciklerinde artış
saptanmıştır.
Köpeklerde 6 ay süreyle günlük 30-600 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında metamizol
uygulanmıştır. Günde 300 mg/kg dozlarından itibaren, doza bağlı hemolitik anemi ve böbrek ve
karaciğer işlevlerinde bozulma gözlenmiştir.
In vitro ve in vivo deneyler, aynı test sistemlerinde metamizol için çelişkili sonuçlar vermiştir.
Karsinojenite
Sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyeli gösteren bir bulguya
rastlanmamıştır. Farelerde yapılan uzun süreli üç çalışmadan ikisinde, yüksek dozlarda karaciğer
hücreli adenomlarda artış bildirilmiştir.
Üreme toksisitesi
Sıçan ve tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında teratojenik potansiyel
gösterilmemiştir.
Tavşanlarda, maternal toksisite göstermeyen 100 mg/kg/gün dozunda letal etkiler bildirilmiştir.
Sıçanlarda fatal embriyotoksik etkiler, maternal toksisite gözlenen doz aralığında ortaya
çıkmıştır. Sıçanlarda 100 mg/kg/gün’ün üzerindeki dozlar, gestasyon süresinde uzama ve doğum
sürecinde bozulmayla beraber, yavrularda mortalite artışına neden olmuştur.
16
Fertilite testlerinde, 250 mg/kg/gün’ün üzerindeki dozlarda döl veren jenerasyonun gebelik
oranında hafif bir azalma gösterilmiştir. Fl jenerasyonun fertilitesi etkilenmemiştir.
Metamizol metabolitleri anne sütüne geçmektedir. Emzirenlerdeki etkilerine dair bir bilgi
mevcut değildir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değildir.
6.3. Raf ömrü
60 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
ANDOLOR® 1000 mg enjeksiyonluk çözelti her biri 2 mL’lik 10 steril ampul içeren
ambalajlarda sunulmaktadır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Menarini Sağlık ve İlaç Sanayi Tic. A.Ş.
Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4
Maslak Office Building Kat: 7-8
34485 Maslak, Sarıyer/İstanbul
Tel.: (212) 467 11 11
Fax: (212) 467 12 12
17
8. RUHSAT NUMARASI
121/8
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:
İlk ruhsat tarihi: 30.04.1975
Ruhsat yenileme tarihi: 22.11.2010
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ: