Andulax 100 MG İnfüzyonluk Çözelti Hazırlama Konsantre Toz Prospektüs

1
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ANDULAX 100 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz
Steril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Anidulafungin 100 mg
Çözündürülerek hazırlanan çözelti 3,33 mg/ml anidulafungin, seyreltilmiş çözelti ise 0,77
mg/ml anidulafungin içerir.
Yardımcı maddeler:
Fruktoz 100 mg
Sodyum hidroksit k.m.
Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyonluk çözelti için toz
Toz: Beyaz veya beyaza yakın renkte liyofilize tozdur.
Çözündürülen çözeltinin pH’sı 3,5-5,5 arasındadır.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Yetişkin hastalarda kandidemi dahil invazif kandidiyazis tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
ANDULAX tedavisi invazif fungal enfeksiyonlarının tedavisinde daha önceden deneyimli bir
hekim tarafından başlatılmalıdır.
Neden olan organizmaları izole etmek ve saptamak amacıyla tedavi öncesinde mantar kültürü
örnekleri ve diğer ilgili laboratuvar çalışmalarının (histopatoloji dahil) yapılması gerekir.
Tedavi, kültürlerin ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları bilinmeden başlatılabilir.
Ancak, sonuçlar alındığında antifungal tedavinin sonuçlara göre düzenlenmesi gerekir.
Birinci gün tek bir 200 mg yükleme dozu, ardından da günde 100 mg doz uygulanmalıdır.
Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır. Genelde, antifungal tedavi son pozitif
kültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. 35 günden fazla süren tedaviler için
100 mg dozu destekleyen yeterli veri yoktur.
Uygulama şekli:
ANDULAX enjeksiyonluk su ile ilk önce 3,33 mg/ml konsantrasyona sulandırılmalı ve
ardından kullanılmadan önce 0,77 mg/ml’ye seyreltilmelidir. ANDULAX sulandırılarak
hazırlanmalı, ardından infüzyon amacıyla SADECE 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür ya da
infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz ile seyreltilmelidir. Sulandırılarak hazırlanan
2
anidulafunginin infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50
mg/ml (%5) glukozdan farklı ilaçlarla, intravenöz maddelerle veya katkı maddeleriyle
geçimliliği saptanmamıştır.
ANDULAX kesinlikle bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.
Sulandırarak hazırlama
Her bir flakonu 3,33 mg/ml’lık bir konsantrasyon sağlayacak şekilde 30 ml enjeksiyonluk su
ile aseptik bir şekilde sulandırınız. Sulandırma işlemi en fazla 5 dakika sürmelidir.
Sulandırılan çözelti berrak olmalı ve gözle görülür partikül madde içermemelidir. Ardından
yapılan seyrelti sonrasında, eğer partikül ya da renk değişimi saptanırsa çözeltinin atılması
gerekir.
Derhal seyreltilerek kullanılması gerekmiyorsa, sulandırılan çözelti 2-25ºC arasında
saklanmalıdır. 1 saat içerisinde seyreltilmelidir.
Seyreltme ve infüzyon
Sulandırılarak hazırlanan flakonun içeriğini infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür
veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz içeren bir IV torbasına (veya şişesine) aseptik
bir şekilde aktararak, 0,77 mg/ml’lik bir anidulafungin konsantrasyonu elde ediniz. Aşağıdaki
tablo her doz için gereken hacimleri göstermektedir.
ANDULAX kullanımı için seyreltme gereklilikleri
Doz Flakon
sayısı
Sulandırılarak
Oluşturulan
Hacim
İnfüzyon
HacmiA
Toplam
İnfüzyon
HacmiB
İnfüzyon
Hızı
Minimum
İnfüzyon
Süresi
100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/dk 90 dk
200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/dk 180 dk
Aİnfüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz.
Bİnfüzyon çözeltisinin konsantrasyonu 0,77 mg/ml’dır.
Çözelti ve kabın imkan verdiği ölçüde parenteral ilaçlar kullanım öncesi görsel olarak partikül
madde ve renk değişimi için kontrol edilmelidir. Partikül madde ya da renk değişimi varsa,
çözeltiyi atınız.
İnfüzyon hızı 1,1 mg/dakikayı (talimatlara göre çözündürüldüğünde ve seyreltiğinde 1,4
ml/dk’ya eşdeğer) geçmemelidir. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar infüzyon hızı 1,1
mg/dakikayı geçmediği sürece seyrektir.
Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi derhal kullanılmayacak ise 2-8ºC’de saklanmalıdır. 24 saat
içerisinde kullanılmalıdır.
Sadece tek kullanımlıktır.
3
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Hafif, orta veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Diyalize girenler de dahil herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz
ayarlaması gerekli değildir. Anidulafungin hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın verilebilir
(Bkz. Bölüm 5.2).
Pediyatrik popülasyon
Çocuklar üzerinde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Olası faydanın
riskinden daha fazla olduğu öngörülmediği sürece, daha ayrıntılı bilgi edinilene kadar 18
yaşın altındaki hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon
Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Diğer:
Hastanın cinsiyeti, kilosu, ırkı, HIV pozitif olması durumuna bağlı doz ayarlaması gerekli
değildir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye ya da yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.
Ekinokandin sınıfı diğer tıbbi ilaçlara (örn. kaspofungin) aşırı duyarlılık.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Anidulafungin, Candida endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalarda
çalışılmamıştır. Nötropenik hastalarda anidulafunginin etkililiği limitli sayıda hastada
çalışılmıştır (bkz. Bölüm 5.1).
Hepatik etkiler
Hepatik enzimlerde artış sağlıklı gönüllülerde ve anidulafungin ile tedavi edilen hastalarda
görülmüştür. Anidulafungin ile eş zamanlı olarak birden fazla ilaçla tedavi gören, altta yatan
ciddi tıbbi rahatsızlıkları olan bazı hastalarda klinik açıdan anlamlı hepatik anormallikler
ortaya çıkmıştır. Anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit ya da karaciğer yetmezliği
gibi vakalar klinik çalışmalarda seyrek olarak görülmüştür. Anidulafungin tedavisi sırasında
karaciğer enzimlerinde artış görülen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyon bulgusu açısından
takip edilmeli ve anidulafungin tedavisine devam etmenin riskleri/faydalarını saptamak üzere
değerlendirilmelidir.
Anafilaktik reaksiyonlar
Anidulafungin kullanımı ile anaflaktik reaksiyonlar (şok dahil) bildirilmiştir. Bu
reaksiyonların görülmesi durumunda anidulafungin kullanımı durdurulmalı ve uygun tedavi
uygulanmalıdır.
4
İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar
Anidulafungin kullanımı ile kaşıntı, döküntü, kızarma, prurit, dispne, bronkospazm ve
hipotansiyon gibi yan etkiler bildirilmiştir. İnfüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafungin
infüzyon hızının 1,1 mg/dak’yı geçmediği durumlarda seyrektir (bkz. Bölüm 4.8).
Anestezikler ile birlikte uygulandığında klinik dışı çalışmalarda infüzyon ile ilişkili
reaksiyonların şiddetlenmesi görülmüştür. Bunun klinik yansıması bilinmemektedir. Buna
rağmen anidulafungin anestezik ajanlar ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Bu tıbbi ürün 100 mg fruktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal intolerans problemi olan
hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
. Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında
“sodyum içermez”.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Anidulafungin sitokrom p450 izoenzimlerinin (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) klinik
açıdan anlamlı bir substratı, indükleyicisi veya inhibitörü değildir. İn vitro çalışmalar olası in
vivo etkileşimleri tamamen gösteremeyebilir.
İlaç etkileşimi çalışmaları, anidulafungin ile birlikte uygulanması olası olan tıbbi ürünler ile
gerçekleştirilmiştir. Anidulafungin siklosporin, vorikonazol veya takrolimus ile birlikte
uygulandığında herhangi bir tıbbi ürün için doz ayarlaması önerilmemektedir. Anidulafungin
için, amfoterisin B veya rifampisin ile birlikte uygulandığında doz ayarlaması
önerilmemektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi
Anidulafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Anneye yararı fetusun potansiyel riskini açıkça aşmadığı sürece, hamilelik sırasında
ANDULAX kullanımı önerilmemektedir.
Laktasyon dönemi
Anidulafunginin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda
mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler sütte anidulafunginin atılımını göstermiştir.
5
Emzirilme dönemindeki bebek için risk göz ardı edilemez. Emzirmeye devam edip etmeme ya
da anidulafungin ile tedaviye devam edip etmeme kararı, emzirmenin bebeğe sağladığı fayda
ve anidulafunginin anneye sağladığı fayda göz önüne alınarak verilmelidir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde anidulafunginin bir etkisi
gözlenmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Geçerli değildir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Döküntü, prurit, dispne, bronkospazm, hipotansiyon (yaygın), kızarma, sıcak basması ve
ürtiker (yaygın olmayan) gibi infüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafunginin kullanıldığı
klinik çalışmalarda bildirilmiş olup aşağıda özetlenmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).
Aşağıdaki listede, 100 mg anidulafungin alan 840 hastada ilaçla bağlantılı tüm advers olaylar;
(MedDRA terimleri), çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan
(≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor
(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) karşılık gelen sıklıklarda bildirilmiştir. Her
sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Koagülopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anaflaktik şok, anaflaktik reaksiyonlar*
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Hipokalemi
Yaygın: Hiperglisemi
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Konvülsiyon, baş ağrısı
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon
Yaygın olmayan: Yüz kızarması, sıcak basması
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın: Bronşiyal spazm, dispne
6
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Diyare, mide bulantısı
Yaygın: Kusma
Yaygın olmayan: Üst karın bölgesinde ağrı
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın: Kandaki alkalin fosfotazda artış, aspartat aminotransferazda artış, alanin
aminotransferazda artış, kandaki bilirubin artışı, kolestaz
Yaygın olmayan: Gama-glutamiltransferazda artış
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan: Ürtiker
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: İnfüzyon yerinde ağrı
*Bkz. Bölüm 4.4
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;
e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Tüm doz aşımlarında olduğu gibi, gerektiğinde genel destekleyici önlemlerden
faydalanılmalıdır. Doz aşımı durumunda bölüm 4.8 istenmeyen etkiler bölümünde bahsedilen
yan etkiler görülebilir.
Klinik çalışmalar sırasında, yükleme dozu olarak yanlışlıkla bir kez 400 mg anidulafungin
dozu kullanılmıştır. Klinik advers olay bildirilmemiştir. 260 mg’lık bir yükleme dozunun
ardından günde 130 mg alan 10 sağlıklı denek üzerinde yapılan bir çalışmada, anidulafungin
doz-sınırlayıcı toksisite olmaksızın iyi tolere edilmiş; 10 denekten üçünde geçici,
asemptomatik transaminaz yükselmeleri (≤3 x Normal Üst Sınır) görülmüştür.
Anidulafungin diyaliz edilemez.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antimikotikler, diğer antimikotikler
ATC kodu: J02AX06
7
Etki mekanizması
Anidulafungin yarı sentetik bir ekinokandin, Aspergillus nidulans’ın bir fermantasyon
ürününden sentezlenen bir lipopeptittir.
Anidulafungin memeli hücrelerinde bulunmayan, ama fungal hücrelerde bulunan bir enzim
olan 1,3-β-D glukan sentazı seçici olarak inhibe eder. Bu durum fungal hücre duvarının temel
bileşeni olan 1,3-β-D-glukanın oluşumunun inhibisyonu ile sonuçlanır. Anidulafungin
Candida türlerine karşı fungisidal etkililik ve Aspergillus fumigatus hiflerinin aktif hücre
üreme bölgelerine karşı etkinlik göstermiştir.
İn vitro etkililik
Anidulafungin C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei ve C. tropicalis’a karşı in
vitro aktivite sergilemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı için bkz. “Klinik etkililik ve
güvenlilik”.
Hedef genin etkin noktalarındaki mutasyonlu izolatlar, klinik başarısızlık veya alevlenmiş
enfeksiyonlar ile ilişkili bulunmuştur. Pek çok klinik olgu, kaspofungin tedavisini
kapsamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan deneylerde bu mutasyonlar, tüm ekinokandinlere
çapraz direnç göstermiş ve bu yüzden bu tip izolatlar, anidulafungin ile daha fazla klinik
deneyim elde edilene kadar ekinokandine dirençli olarak sınıflandırılmıştır.
Anidulafunginin, Kandida türlerine karşı olan in vitro aktivitesi hepsinde aynı değildir.
Özellikle C. parapsilosis için anidulafunginin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK)
değeri diğer Kandida türlerindekinden daha yüksektir.
Kandida türlerinin anidulafungine karşı duyarlılığını ve ilgili açıklayıcı kırılma noktalarını
test etmek için Avrupa Antimikrobik Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından
standardize bir teknik belirlenmiştir.
Tablo 2. EUCAST Kırılma Noktaları
Kandida türleri MİK kırılma noktası (mg/L)
≤S (Duyarlı) >R (Dirençli)
Candida albicans 0,03 0,03
Candida glabrata 0,06 0,06
Candida tropicalis 0,06 0,06
Candida krusei 0,06 0,06
Candida parapsilosis1 0,002 4
Diğer Kandida türleri2 Kanıtlar yetersiz
1
C. parapsilosis, hedef gende intrinsik olarak değişikliğe sahiptir ve bu muhtemelen yüksek
MİK’lere sebep olan mekanizmadır. Klinik çalışmalarda anidulafunginin C. parapsilosis
üzerindeki etkililiği diğer suşlardan istatistiksel olarak farklı olmamıştır, ancak C.
parapsilosis türlerine bağlı kandidemilerde ekinokandinler ilk tercih olarak kabul
edilmeyebilir.
2 EUCAST, anidulafungin için türle ilgili olmayan kırılma noktaları tespit etmemiştir.
8
İn vivo etkililik
Parenteral olarak uygulanan anidulafungin immünkompetan ve immünokompromize olan fare
ve tavşan modellerinde Candida türlerine karşı etkin olmuştur. Anidulafungin son tedavi
alındıktan 24-96 saat aralığında belirlenen bir zamanda hayatta kalmayı arttırmanın yanısıra
Candida türlerinin organ yükünü azaltmıştır.
Deneysel enfeksiyonlar arasında nötropenik tavşanlarda yaygın C. albicans enfeksiyonu,
flukonazole dirençli C. albicans’lı nötropenik tavşanların özofageal/orofaringeal enfeksiyonu
ile flukonazole dirençli C. glabrata’lı nötropenik farelerde yaygın enfeksiyon bulunmaktadır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Kandidemi ve diğer invasif kandidiyazis formları
Anidulafunginin güvenilirlik ve etkinliği kandidemisi olan nötropenik olmayan hastalarda ve
derin doku kandida enfeksiyonu veya apse oluşturan bir hastalığı (Candida endokardit,
osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalar veya C. krusei nedeniyle enfeksiyonu olanlar
çalışmaya dahil edilmemiştir.) olan sınırlı sayıdaki hastalarda yapılan pivotal Faz 3,
randomize, çift-kör, çok-merkezli, çok-uluslu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar
günde bir kez IV anidulafungin (200 mg’lık yükleme dozunun ardından 100 mg idame dozu)
veya IV flukonazol (800 mg’lık yükleme dozunun ardından 400 mg idame dozu) alacak
şekilde randomize edilmiştir. Hastalar APACHE II puanı (≤20 ve >20) ve nötropeninin varlığı
ya da yokluğuna göre sınıflandırılmıştır. Tedavi en az 14, en fazla 42 gün süreyle
uygulanmıştır. Her iki çalışma grubunda yer alan hastaların oral ilacı tolere edebilmeleri, en
az 24 saat süreyle ateşlerinin olmaması ve en son kan kültürlerinin Candida türleri için negatif
olması koşuluyla en az 10 günlük intravenöz tedavi sonrasında oral flukonazole geçmesine
izin verilmiştir.
Çalışma ilacından en az bir doz alan ve çalışmaya girmeden önce normalde steril bir yerden
Candida türleri için kültürü pozitif çıkmış olan hastalar (modifiye edilmiş tedavi-amaçlı
[MITT] popülasyon) IV tedavisinin sonunda primer genel yanıt analizine dahil edilmiştir.
Genel yanıtın başarılı olması için klinik iyileşme ve mikrobiyolojik eradikasyon
gerekmekteydi. Hastalar tüm tedavi sona erdikten sonra da altı hafta süreyle takip edilmiştir.
İki yüz elli altı (16 ile 91 yaşları arasında) hasta tedavi görecek şekilde randomize edilmiş ve
en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Anidulafungin grupta, başlangıçta en çok izole edilen tür
C. albicans (%63,8 anidulafungin, %59,3 flukonazol), onu takiben C. glabrata (%15,7,
%25,4), C. parapsilosis (%10,2, %13,6) ve C. tropicalis (%11,8, %9,3)(son üç türün izolatları
sırasıyla 20, 13 ve 15) olmuştur. Hastaların çoğunda APACHE II puanları 20’ye eşit ya da
20’den azdır ve çok azı nötropeniktir.
Genel ve çeşitli alt grupları kapsayan aşağıda tablo 1’de verilmiştir.
9
Tablo 1. MITT popülasyonunda genel başarı: primer ve sekonder sonlanım noktaları
Anidulafungin Flukonazol Grup farkı a
( 95% CI)
IV Tedavi sonu (1° sonlanım
noktası)
96/127 (%75,6) 71/118 (%60,2) 15,42 (3,9, 27,0)
Sadece Kandidemi 88/116 (%75,9) 63/103 (% 61,2) 14,7 (2,5, 26,9)
Diğer steril alanlar b 8/11 (% 72,7) 8/15 (% 53,3) –
Peritonal sıvı /IAc apseler 6/8 5/8
Diğer 2/3 3/7
C. albicansd 60/74 (% 81,1) 38/61 (% 62,3) –
Albicans olmayan türler d 32/45 (% 71,1) 27/45 (% 60,0) –
Apache II skoru ≤ 20 82/101 (%81,2) 60/98 (% 61,2) –
Apache II skoru > 20 14/26 (% 53,8) 11/20 (% 55,0) –
Nötropenik olmayan
(ANC, hücre/mm3 > 500)
94/124 (%75,8) 69/114 (%60,5) –
Nötropenik
(ANC, hücre/mm3 ≤ 500)
2/3 2/4 –
Diğer sonlanım noktalarında
Tüm tedavilerin sonunda 94/127 (%74,0) 67/118 (%56,8) 17.24 (2,9, 31,6)e
2 haftalık takip 82/127 (%64,6) 58/118 (%49,2) 15.41 (0,4, 30,4)e
6 haftalık takip 71/127 (%55,9) 52/118 (%44,1) 11.84 (-3,4, 27,0)e
a
Anidulafungin eksi flukonazol olarak hesaplanmıştır.
b Eş zamanlı kandidemi ile birlikte veya ayrı
c Intra-abdominal
d Tek temel patojenli hastaları gösteren veriler e %98,3 güven aralığı, ikincil zaman noktalarının çoklu karşılaştırılması için ayarlanmış post
hoc
Hem anidulafungin hem de flukonazol kolları ile görülen ölüm oranları aşağıdaki tabloda
verilmiştir.
Tablo 2. Mortalite
Anidulafungin Flukonazol
Tüm çalışma mortalitesi 29/127 (% 22,8) 37/118 (% 31,4)
Çalışma tedavisi sırasında mortalite 10/127 (% 7,9) 17/118 (%14,4)
Candida enfeksiyonuna bağlı mortalite 2/127 (% 1,6) 5/118 (% 4,2)
Nötropenik Hastalarda Ek Veriler
Mikrobiyolojik olarak doğrulanmış invazif kandidiyazisi bulunan yetişkin nötropenik
hastalarda (mutlak nötrofil sayısı ≤ 500 hücre/mm3 ve beyaz kan hücresi (BKH) ≤ 500
hücre/mm3 olarak tanımlanmış veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olarak
sınıflandırılmış) anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından intravenöz
10
yoldan günde 100 mg) etkililiği, 5 prospektif çalışmadan (kaspofungin ile karşılaştırmalı bir
çalışma ve karşılaştırmalı olmayan 4 açık etiketli çalışma) gelen birleştirilmiş verilerin bir
analizinde değerlendirilmiştir.
Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabil olan hastalarda,
anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisine geçişe izin
verilmiştir. Analize toplam 46 hasta dahil edilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi
görülmüştür (%84,8; 39/46). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler C. tropicalis
(%34,8; 16/46), C. krusei (%19,6; 9/46), C. parapsilosis (%17,4; 8/46), C. albicans (%15,2;
7/46) ve C. glabrata (%15,2; 7/46) olmuştur. Başarılı global yanıt oranı intravenöz tedavi
sonunda (primer sonlanım noktası) 26/46 olurken (%56,5) tüm tedavilerin sonunda 24/46
olmuştur (%52,2). Çalışma sonuna kadar (6 haftalık takip viziti) tüm nedenlere bağlı mortalite
21/46 (%45,7) olarak saptanmıştır.
İnvazif kandidiyazis görülen yetişkin nötropenik hastalarda (başlangıçta mutlak nötrofil sayısı
≤ 500 hücre/mm3 olarak tanımlanmıştır) anidulafunginin etkililiği prospektif, çift kör,
randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalara anidulafungin (200
mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) veya
kaspofungin (70 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 50 mg)
verilmiştir (2:1 randomizasyon). Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir.
Klinik açıdan stabil hastalarda, en az 10 gün çalışma tedavisinden sonra oral azol tedavisine
geçişe izin verilmiştir. Çalışmaya, mikrobiyolojik olarak invazif kandidiyazisi (MITT
popülasyonu) doğrulanmış toplam 14 nötropenik hasta kaydedilmiştir (11 hasta
anidulafungin; 3 hasta kaspofungin). Hastaların çoğunda sadece kandidemi mevcuttur.
Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin),
C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin)
ve C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin) olmuştur. İntravenöz tedavi sonunda başarılı
global yanıt oranı (primer sonlanım noktası), anidulafungin için 8/11 (%72,7) ve kaspofungin
için 3/3 (%100) olarak saptanmıştır (fark -27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Tüm tedavilerin
sonunda başarılı global yanıt oranı ise anidulafungin için 8/11 (%72,7) ve kaspofungin için
3/3 (%100) olmuştur (fark -27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Altı haftalık takip vizitine kadar tüm
nedenlere bağlı mortalite anidulafungin için (MITT popülasyonu) 4/11 (%36,4) ve
kaspofungin için 2/3 (%66,7) olarak saptanmıştır.
İnvazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu) ve nötropenisi mikrobiyolojik olarak doğrulanmış
hastalar 4 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan çalışmadan elde edilen
birleştirilmiş verilerin bir analizinde tanımlanmıştır. Anidulafunginin (200 mg intravenöz
yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) etkililiği, mutlak nötrofil sayısı
≤ 500 hücre/mm3 veya BKH ≤ 500 hücre/mm3 olarak tanımlanmış 22 hasta veya araştırmacı
tarafından başlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış 13 hasta olmak üzere 35 yetişkin
nötropenik hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalar en az 14 gün tedavi edilmiştir. Klinik
açıdan stabil hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol
tedavisine geçişe izin verilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür
11
(%85,7). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler C. tropicalis (12 hasta), C. albicans (7
hasta), C. glabrata (7 hasta), C. krusei (7 hasta) ve C. parapsilosis (6 hasta) olmuştur. Başarılı
global yanıt oranı intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanım noktası) 18/35 (%51,4) olurken
tüm tedavilerin sonunda 16/35 (%45,7) olmuştur. 28. gün itibariyle tüm nedenlere bağlı
mortalite 10/35 (%28,6) olarak saptanmıştır. Hem intravenöz tedavi sonunda hem de tüm
tedavilerin sonunda başarılı global yanıt oranı, başlangıçta araştırmacılar tarafından
nötropenili olduğu değerlendirilmiş 13 hastada 7/13 (%53,8) olmuştur.
Derin Doku Enfeksiyonu Olan Hastalarda Ek Veriler
Anidulafungin’in (200 mg IV yükleme dozunu takip eden günlük 100 mg IV dozu)
mikrobiyolojik olarak kesinleşmiş derin doku kandidiyazisi bulunan erişkin hastalardaki
etkililiği, (1’i karşılaştırmalı, 4’ü ise açık etiketli olmak üzere) 5 prospektif çalışmadan elde
edilen toplu verilerin analizinde değerlendirilmiştir. Hastalar, en az 14 gün süreyle tedavi
edilmiştir. 4 açık etiketli çalışmada oral azol terapisine geçişe, en az 5 ila 10 gün süreli
anidulafungin tedavisinin ardından izin verilmiştir. Analize toplam 129 hasta dahil edilmiştir.
Hastaların yirmi birinde (%16,3) eş zamanlı kandidemi mevcuttur. Ortalama APACHE II
skoru 14,9’dur (aralık: 2 – 44). En yaygın enfeksiyon bölgeleri arasında peritoneal kavite
(%54,3; 129’da 70), hepatobiliyer kanal (%7,0; 129’da 9), plevral kavite (%5,4; 129’da 7) ve
böbrek (%3,1; 129’da 4) yer almaktadır. Derin doku bölgesinden izole edilen en yaygın
patojenler temelde, C. albicans (%64,3; 129’da 83), C. glabrata (%31,0; 129’da 40), C.
tropicalis (%11,6; 129’da 15) ve C. krusei (%5,4; 129’da 7)’dir. İntravenöz tedavinin
bitimindeki başarılı global yanıt (birincil sonlanım noktası); 6 haftalık takip vizitine kadarki
tüm tedavilerin sonu ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranları Tablo 5’te sunulmuştur.
Tablo 5. Derin Doku Kandidiyazis Hastalarında Başarılı Global Yanıt
a ve Tüm Nedenlere
Bağlı Mortalite Oranı – Toplu Analiz
EOIVTb
’de Global Başarı Yanıtı MITT Popülasyonu
Genel 102/129 (%79,1)
Peritoneal kavite 51/70 (%72,9)
Hepatobiliyer kanal 7/9 (%77,8)
Plevral kavite 6/7 (%85,7)
Böbrek 3/4 (%75,0)
EOTb
’de Global Başarı Yanıtı 94/129 (%72,9)
Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite 40/129 (%31,0) a Başarılı global yanıt, hem klinik, hem de mikrobiyolojik yanıt olarak tanımlanmıştır.
b EOIVT, İntravenöz Tedavi Sonu; EOT, Tüm Tedavilerin Sonu
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Anidulafunginin farmakokinetiği sağlıklı denekler, özel popülasyonlar ve hastalarda
tanımlanmıştır. Sistemik maruz kalmada denekler arasında düşük bir değişkenlik (varyasyon
katsayısı ~%25) saptanmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (günlük idame dozunun iki
katı) sonra birinci günde ulaşılmıştır.
12
Emilim
IV uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında “emilim” bir
inceleme konusu değildir.
Dağılım
Anidulafunginin farmakokinetiği, hızlı bir dağılım yarı-ömrü (0,5-1 saat) ve total vücut sıvısı
volümüne benzer bir şekilde 30-50 L’lik bir dağılım hacmi ile tanımlanır. Anidulafungin
insan plazma proteinlerine büyük oranda (>99%) bağlanır. İnsanlarda anidulafunginin belirgin
bir dokuya dağılımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu yüzden anidulafunginin serebrosipinal
sıvıya (CFS) penetrasyonu ve/veya kan-beyin bariyerini geçmesi konusunda bir bilgi yoktur.
Biyotransformasyon
Anidulafunginin hepatik metabolizması gözlenmemiştir. Anidulafungin sitokrom P450
izoenzimleri ile klinik açıdan önemli bir substrat, indükleyici ya da inhibitör değildir.
Anidulafunginin sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların
metabolizması üzerinde klinik açıdan önemli etki yaratması olası değildir.
Anidulafungin fizyolojik ısıda ve pH’da, yavaş bir kimyasal bozunmaya uğrayarak antifungal
etkinliği olmayan açık halkalı bir peptit haline gelir. Anidulafungin’in fizyolojik koşullar
altında in vitro bozunma yarı-ömrü yaklaşık 24 saattir. In vivo ortamda açık-halkalı ürün daha
sonra bozunmuş peptidik ürünlere dönüşür ve ağırlıklı olarak biliyer sistem yoluyla vücuttan
dışarı atılır.
Eliminasyon
Anidulafunginin klerensi yaklaşık 1 L/s’tir. Anidulafunginin plazma konsantrasyon-zaman
profilinin büyük bir çoğunluğunu karakterize eden yaklaşık 24 saatlik baskın bir eliminasyon
yarı ömrü ile profilin son eliminasyon aşamasını karakterize eden 40-50 saatlik bir son yarıömrü vardır.
Tek-dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı deneklere işaretlenmiş (14C) anidulafungin (~88 mg)
uygulanmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %30’u 9 günde dışkıyla atılmış, bunun
%10’dan azı bozulmamış ilaçtır. Uygulanan radyoaktif dozun %1’den azı vücuttan idrarla
atılmış olup göz ardı edilir bir renal klirens göstermektedir. Anidulafungin konsantrasyonları
doz sonrası 6. günde miktarın alt sınırlarına düşmüştür. Doz sonrası 8. haftada, kan, idrar ve
dışkıda ihmal edilebilir miktarlarda ilaç-kaynaklı radyoaktivite görülmüştür.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Anidulafungin geniş bir günlük doz aralığında (15-130 mg) doğrusal farmakokinetik
göstermektedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Mantar enfeksiyonu olan hastalar:
Mantar enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin farmakokinetiği, popülasyon
farmakokinetik analizlerine dayanarak sağlıklı deneklerde gözlenene benzerdir. 1,1 mg/dk’lık
bir infüzyon hızında günlük 200/100 mg’lık bir dozla, kararlı durum tepe (Cmaks) ve çukur
konsantrasyonları (Cmin) sırasıyla yaklaşık 7 ve 3 mg/l’ye ulaşabilir ve ortalama kararlı
durum EAA değeri yaklaşık 110 mg⋅saat/l’dir.
13
Vücut ağırlığı:
Her ne kadar ağırlık popülasyon farmakokinetik analizinde klirens açısından değişkenlik
kaynağı olarak tanımlansa da, ağırlığın anidulafunginin farmakokinetiği üzerinde düşük
oranda klinik önemi vardır.
Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadınlarda anidulafunginin plazma konsantrasyonları benzerdir. Çoklu doz
hasta çalışmalarında, ilaç klirensi erkeklerde biraz daha hızlı olmuştur (yaklaşık %22).
Yaşlılılar:
Popülasyon farmakokinetik analizi medyan klirens değerinin yaşlı grubu (hastalar ≥ 65 yaş,
medyan CL = 1,07 l/s) ile yaşlı-olmayan grup (hastalar <65 yaş, medyan CL = 1,22 l/s)
arasında biraz farklılık gösterdiğini, ama klirens aralığının benzer olduğunu göstermiştir.
Köken:
Anidulafunginin farmakokinetiği beyaz, siyah, Asyalı ve Hispanik ırkta birbirine yakındır.
HIV pozitiflik:
Eş zamanlı anti-retroviral tedaviye bakılmaksızın HIV pozitifliğe bağlı doz ayarlaması
gerektirmez.
Karaciğer yetmezliği:
Anidulafungin karaciğerde metabolize edilmez. Anidulafunginin farmakokinetiği Child-Pugh
sınıfı A, B ya da C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Anidulafungin
konsantrasyonları herhangi bir şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artış
göstermemiştir. Her ne kadar Child-Pugh sınıfı C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA
değerinde hafif bir azalma gözlenmiş olsa da, bu azalmanın sağlıklı denekler için gözlenen
popülasyon aralığı tahminlerinin içerisinde olduğu bildirilmiştir.
Böbrek yetmezliği:
Anidulafunginin ihmal edilebilir bir renal klirensi vardır (<%1). Hafif, orta, şiddetli derecede
ya da son dönem (diyalize-bağımlı) böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan klinik bir
çalışmada, anidulafunginin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan deneklerde
gözlenene benzer olmuştur. Anidulafungin diyaliz edilebilir değildir ve hemodiyaliz zamanına
bakılmaksızın kullanılabilir.
Pediyatrik:
Günlük dozlar sonrasında anidulafunginin farmakokinetiği nötropenisi olan 24
immünkompromize pediyatrik hastada (2 ile 11 yaş arası) ve adolesan (12 ile 17 yaş arası)
hastada araştırılmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (idame dozunun iki katı) sonraki
birinci günde ulaşılmış ve kararlı durum Cmaks ve EAAss dozla orantılı bir şekilde artış
göstermiştir. 2 ile 17 yaş arası hastalarda 0,75 ve 1,5 mg/kg/gün’lük günlük idame dozlarının
14
ardından sistemik maruz kalma, sırasıyla 50 ve 100 mg/gün sonrasında yetişkinlerde
gözlenene benzer olmuştur.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Üç aylık çalışmalarda, sıçan ve maymunlarda öngörülen klinik terapötik maruz kalmanın 4 ila
6 katı yükseği dozlarda, enzimlerde yükselme ve morfolojik değişimler içeren karaciğer
toksisitesi bulgusuna rastlanmıştır. Anidulafungin ile yapılan in vitro ve in vivo genotoksisite
çalışmalarında genotoksik potansiyel bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan uzun
dönemli çalışmalar anidulafunginin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıyla
yapılmamıştır.
Sıçanlara anidulafungin verilmesi, erkek ve dişi fertilitesi dahil üreme üzerinde herhangi bir
etki göstermemiştir.
Anidulafungin sıçanlarda plasenta duvarını aşmış ve fetal plazmada tespit edilmiştir.
Embriyo-fetus gelişim çalışması 100 mg/gün olarak önerilen terapötik idame dozunun 0,2-2
katı dozlarda sıçanlarda, 1-4 katı dozlarda da tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Test edilen en
yüksek dozda anidulafungin sıçanlarda ilaç ile alakalı gelişimsel toksisiteye sebep olmamıştır.
Tavşanlarda gözlenen gelişimsel etkiler (fetus kilolarında biraz azalma) yüksek doz grubunda
oluşmuştur, Bu doz aynı zamanda maternal toksisite de yaratmıştır.
Enfekte olmamış yetişkinlerde ve yenidoğan sıçanlarda tek dozdan sonra anidulafunginin
beyindeki konsantrasyonu düşüktür (beyin plazma oranı yaklaşık 0,2).Bunun yanında enfekte
olmamış yenidoğan sıçanlarda 5 günlük dozdan sonra beyindeki konsantrasyon artmıştır
(beyin plazma oranı yaklaşık 0,7). Yaygın kandidiyazisli tavşanlarda ve CNS kandida
enfeksiyonu olan farelerde yapılan çoklu doz çalışmaları anidulafunginin beyindeki fungal
yükü azalttığını göstermiştir.
Sıçanlara 3 doz seviyesinde anidulafungin verilmiş ve 1 saat içinde ketamin ve ksilizin
kombinasyonu kullanılarak uyutulmuşlardır. En yüksek doz alan sıçan grubu anestezi ile
şiddetlenmiş infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar deneyimlemişlerdir. Orta doz alan sıçan
grubunda da benzer reaksiyonlar görülmüş fakat sadece anestezi uygulanmasından sonra bu
reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. Anestezi varlığında veya yokluğunda en düşük doz alan grupta
herhangi bir yan etki görülmemiştir. Ayrıca orta doz alan grupta da anestezi yokluğunda
infüzyon ile ilgili yan etkiler ortaya çıkmamıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Fruktoz
Mannitol (E421)
Polisorbat 80 (E433)
Tartarik asit (E334)
Sodyum hidroksit veya hidroklorik asit (k.m.)
15
6.2. Geçimsizlikler
Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ya da elektrolitler ile
karıştırılmamalı ya da birlikte verilmemelidir.
6.3. Raf ömrü
24 ay
Sulandırılmış çözelti 1 saate kadar 2-25ºC’de saklanabilir.
Sulandırılmış çözelti %0.9 NaCl veya %5 glukoz çözeltileri ile seyreltildikten sonra 2-8ºC’de
buzdolabında saklanmalıdır ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.
Dondurmayınız.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
2ºC-8ºC’de buzdolabında saklayınız.
25ºC’ye kadar sıcaklıklara, bir defaya mahsus olmak üzere, 48 saat maruz kalabilir. Sıcaklık
maruziyetinden sonra, toz hemen sulandırılmalı ve Bölüm 4.2.’de belirtilen açıklamalar
doğrultusunda seyreltilmelidir. Eğer hemen sulandırılmayacaksa, sıcaklık maruziyetinden
sonra toz atılmalıdır.
Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş infüzyon çözeltisi hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen
kullanılmayacaksa, önerilen saklama koşulu 2-8ºC’de en fazla 24 saattir.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Bromobütil tıpa ve alüminyum flip-off kapakla kapatılmış 30 ml’lik şeffaf, renksiz Tip I cam
flakondur. Karton kutusu içerisinde 1 flakon bulunmaktadır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Centurion İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
Beşiktaş/İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
2022/203
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi : 04.04.2022
Ruhsat yenileme tarihi :
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ