KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
APİKOBAL® 250 mg/250 mg/1 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin maddeler: 250 mg B1 vitamini (Tiamin hidroklorür), 250 mg B6 vitamini (Piridoksin
hidroklorür) ve 1 mg B12 vitamini (Siyanokobalamin).
Yardımcı madde(ler):
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) (71.4 mg)
Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Pembe renkli, bikonveks, yuvarlak film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
B1, B6, B12 vitaminlerinin birlikte eksikliğinde veya eksikliği için risk faktörü bulunan
hastalarda kullanılır.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Yetişkinler için: Günde 1 film kaplı tablet
APİKOBAL®’in çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanımı ve güvenliliği
bugüne kadar test edilmemiştir.
Ürün, genellikle bir ilâ birkaç hafta süreyle kullanılır. Bazı durumlarda, doktor, tedavi süresini
birkaç ay daha uzatabilir.
Uygulama şekli:
Film-kaplı tabletler: oral yolla alınmalı ve sıvıyla beraber bütün olarak yutulmalıdırlar.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden renal veya hepatik yetmezlik bulunan hastalarda
kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).
Pediyatrik popülasyon:
Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden, çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda
kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).
Geriyatrik popülasyon:
Özel bir doz önerisi verilmemiştir.
Diğer:
Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden, gebelik ve laktasyon sırasında kontrendikedir (Bkz.
Bölüm 4.3).
4.3 Kontrendikasyonlar
– İlacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,
– Gebelik ve laktasyon,
– Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda,
– Renal veya hepatik yetmezlik.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Önerilen dozaj ve tedavi süresi aşılmamalıdır.
İçeriğinde yüksek dozda B6 vitamini bulunmasından dolayı, doz aşımı ciddi nörotoksisiteye yol
açabilir (Bkz. Bölüm 4.9).
B12 vitamini habis tümörlerin büyümesini stimüle edebileceğinden, APİKOBAL® tümör
hastalarına verilmemelidir.
B6 vitamini, tedavi amacıyla verilen levodopanın metabolizmasını hızlandırır ve bu şekilde
etkisini azaltır. Bu nedenle, levodopa ile tedavi edilen hastalarda B6 vitamini, günlük ihtiyaç
olan 2 mg dozun çok üstünde dozlarda kullanılmamalıdır. Hastaya eşzamanlı olarak periferal
dekarboksilaz inhibitörü veya bir levodopa ve dekarboksilaz inhibitörü kombinasyonu
uygulandığında bu etkileşim ortaya çıkmaz.
Leber hastalığı olanlarda optik atrofi riskini artırabileceğinden vitamin B12’nin kullanılması
tavsiye edilmemektedir.
Ciddi megaloblastik anemisi olan hastalarda vitamin B12 ile yoğun bir tedavi uygulandığında
hipokalemi, trombositoz ve ani ölüm gelişebilir.
Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu
söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz
malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İlaç etkileşimleri
B1 vitamini (tiamin):
• Tiosemikarbazon ve 5-fluorourasil, tiaminin etkililiğini inhibe eder.
• Antiasitler tiamin emilimini inhibe ederler.
B6 vitamini (piridoksin):
• Çeşitli ilaçlar piridoksinle etkileşime girerek daha düşük piridoksin seviyelerinin
görülmesine yol açabilirler. Bu ilaçlar arasında şunlar bulunur:
• Sikloserin,
• Hidralazinler,
• İsoniazid,
• Desoksipiridoksin,
• D-penisilamin,
• Oral kontraseptifler,
• Alkol.
B6 vitamini (Piridoksin hidroklorür) aşağıdaki ilaçların etkililiğini azaltabilir:
• L-Dopa,
• Altretamin,
• Fenobarbital,
• Fenitoin.
Amiodaron: Piridoksinin birlikte uygulanması, amiodaron tarafından tetiklenen
fotosensitiviteyi kötüleştirir.
B12 vitamini (siyanokobalamin):
İki haftadan uzun süre aşırı miktarda alkol alımı, aminosalisilatlar, kolşisin, özellikle
aminoglikozidlerle kombinasyonu, histamin (H2) reseptörü antagonistleri, metformin ve ilgili
biguanidler, neomisin, kolestiramin, potasyum klorür, metildopa ve simetidin, oral
kontraseptifler ve proton pompası inhibitörleri gastrointestinal kanaldan B12 vitamini
absorbsiyonunu azaltabilir; bu tedavileri alan hastalarda B12 vitamini gereksinimi artar.
Yüksek ve devamlı folik asit dozları kanda B12 vitamini konsantrasyonlarını düşürebilir.
Askorbik asit, vitamin B12’yi tüketebilir. Vitamin B12’nin oral olarak alımından 1 saat sonra
yüksek miktarda C vitamininden sakınmak gerekir.
Kloramfenikol ile tedavi edilen hastalar bu ilaca zayıf cevap verebilirler. Kloramfenikol, B12
vitaminine verilen retikülosit yanıtını geciktirebilir veya kesebilir. Bu nedenle, bu
kombinasyondan kaçınılamaması durumunda kan sayımları yakından izlenmelidir.
Laboratuvar testleri ile etkileşimler:
B1 vitamini:
− Tiamin, Ehrlich reaktifi kullanılarak yapılan ürobilinojen tayininde yanlış pozitif sonuçların
görülmesine neden olabilir.
− Yüksek tiamin dozları, serum teofilin konsantrasyonlarının spektrofotometrik tayinini
engelleyebilir.
B6 vitamini:
Ürobilinojen: Piridoksin, Ehrlich reaktifi ile nokta testinde yanlış pozitif sonuca neden olabilir.
Yukarıda listelenenler literatür verilerine dayanmaktadır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon
APİKOBAL® ile etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak
zorundadırlar.
Gebelik dönemi
Gebelik döneminde kullanım için kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).
Laktasyon dönemi
Emzirme döneminde kullanım için kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).
Üreme yeteneği/Fertilite
Bugüne kadar, bu ürünün insanlarda üreme ile ilişkili advers etkilere yol açtığını gösteren hiç
bir kanıt yoktur.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Ürünün araba ve makine kullanma becerisi üzerine etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir bir etki
gözlemlenmiştir.
4.8 İstenmeyen etkiler
İstenmeyen etkilerin değerlendirilmesi aşağıdaki sıklıklara dayanarak yapılır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila < 1/100); seyrek
(≥1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle
tahmin edilemiyor)
Listelenen istenmeyen etkiler spontan raporlara dayanmaktadır. Bu nedenle yukarıdaki sıklık
sınıflandırması uygun değildir.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Anafilaksi ve ateş.
Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar (döküntü, kurdeşen, kaşıntı, solunum güçlüğü, göğüste
sıkışma, yüzde, ağızda ve dudakta ya da dilde şişme) ve şok.
Astım sendromu, hafif ile orta şiddette cilt ve/veya solunum yollarını, gastrointestinal kanalı
ve/veya kardiyovasküler sistemi etkileyen aşırı duyarlılık reaksiyonları.
Semptomlar döküntü, ürtiker, kaşıntı, kurdeşen, ödem, yüz ödemi, eritem, ciltte kabarıklık,
prürit, ciltte kızarma, allerjik kaynaklı ödem ve anjiyoödem, diyare, karın ağrısı, solunum
zorluğu, taşikardi, çarpıntı, şok, tüm vucutta şişme hissi, cildin uyuşması veya karıncalanması,
dispne, hipotoni ve/veya kardiyo-respiratuvar distres şeklinde görülebilir.
Alerjik reaksiyon oluşması halinde tedavi durdurulmalıdır.
Sinir sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, periferal nöropati ve polinöropati, somnolans, parestezi.
Gastrointestinal hastalıklar
Bilinmiyor: Diyare, dispepsi, bulantı, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrı.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Seyrek: Ürtiker ekzantem, eksantematöz döküntü, deri reaksiyonları ve anjiyoödem dahil
alerjik reaksiyonlar.
Bilinmiyor: Fotosensitivite reaksiyonları, döküntü, eritem, prürit, ve büllöz dermatit, akne
(yüksek dozda B12 alınması akneye sebep olabilir).
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Bilinmiyor: Anormal idrar kokusu.
Araştırmalar
Bilinmiyor: Aspartat aminotransferazda artış, kan folat düzeylerinde azalma.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Bu ürünün önerildiği şekliyle kullanılması halinde bir doz aşımına neden olabileceğine dair hiç
bir kanıt yoktur.
B6 vitamininin aşırı dozda alımı ile meydana gelebilen nöropati, en yaygın olarak B6
vitamininin 200 mg ila 6000 mg/gün dozları arasında aylarca veya yıllarca kronik alımından
sonra bildirilmiştir.
B1 vitamini, uzun yıllar boyunca yüzlerce miligramlık dozlarda oral takviye olarak kullanımıyla
kanıtlandığı üzere veya günlük 100 mg’lık tekrarlanan dozlar halinde intravenöz enjeksiyon
yoluyla uygulandıktan sonra bile, nadir alerjik reaksiyonlar dışında neredeyse hiç advers etkiye
yol açmamaktadır.
Neredeyse hiç advers olay bildirilmemesi dikkate alındığında, ilgili beslenme uzmanları
grubuna göre maksimum Tolere Edilebilir Üst Sınır (UL) belirleme ihtiyacı yoktur. Buna
paralel olarak, B1 vitaminin toksik dozu bilinmemektedir.
Genel kanıt B12 vitamininin, uygulama şeklinden bağımsız olarak (oral, parenteral), neredeyse
hiç toksik olmadığı şeklindedir. B12 vitamini son derece yüksek oral (3000 mcg/gün) veya
parenteral (1000 mcg/gün) alım seviyelerinde kullanıldığında da gözlemlenebilmiş advers etki
bulunmamaktadır. Sonuç olarak, ilgili beslenme uzmanları grubunca B12 vitamini için
maksimum Tolere Edilebilir Üst Sınır (UL) belirlenmemiş ve buna paralel olarak, B12 vitamini
için de toksik doz tanımlanmamıştır.
Bir doz aşımı vakası durumunda ortaya çıkan semptomlar, bulantı, baş ağrısı, duyusal ve/veya
periferal nöropati, parestezi, somnolans, serum AST düzeyinde (SGOT) artış ve serum folik
asit konsantrasyonlarında azalmadır. Bu etkiler ilaç kullanımının bırakılmasının ardından
düzelir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Vitamin B6 ve/veya vitamin B12 ile kombine vitamin B1
ATC kodu: A11DB
APİKOBAL®’in içinde bulunan etkin maddeler hücresel enerji üretimi, protein ve nükleik asit
metabolizmasında hayati öneme sahiptir.
B1 vitamini:
B1 vitamininin koenzimatik formu olan tiamin pirofosfat (TPP), iki temel metabolik reaksiyon
tipinde rol oynar: α-ketoasitlerin (örneğin piruvat, α-ketoglutarat ve dallı-zincir keto asitleri)
dekarboksilasyonu ve transketolasyon (örneğin heksoz ve pentoz fosfatları arasında).
Dolayısıyla, B1 vitamininin başlıca fizyolojik rolü, enerji sağlamak için glikozun yıkımındaki
birkaç basamak için TPP’nin gerektiği karbohidrat metabolizmasındaki bir ko-enzim görevi
görmesidir.
Bir ko-enzim olarak oynadığı metabolik rolün yanı sıra, B1 vitamini, nörotransmitter
fonksiyonunda ve sinir iletiminde de bir rol oynar.
B1 vitamini, yüksek dozlarda ve özellikle B6 ve B12 vitaminleriyle kombinasyon halinde, nöral
stimuli iletimini baskılar ve böylece bir analjezik etki gösterebilir.
B1 vitamini eksikliğinin erken safhalarına, gözden kaçabilecek veya kolayca yanlış
yorumlanabilecek, spesifik olmayan semptomlar eşlik edebilir. Klinik yetmezlik belirtilerine,
anoreksi; kilo kaybı; apati, kısa-süreli hafıza kaybı, konfüzyon ve irritabilite gibi mental
değişimler; kas zayıflığı; kalp genişlemesi gibi kardiyovasküler etkiler dahildir.
Marjinal B1 vitamini yetmezliğine sık sık eşlik eden ve takviye gerektiren durumlar, düzenli
alkol tüketimi, yüksek karbohidrat alımları ve ağır fiziksel efordur.
Şiddetli B1 vitamini yetmezliğinin fonksiyonel sonuçları kardiyak yetmezlik, kas zayıflığı ve
periferal ve merkezi nöropatidir. Klinik beriberi (şiddetli B1 vitamini yetmezliği) belirtileri
yaşla beraber değişir. Yetişkinler, kuru (paralitik veya sinir), ıslak (kardiyak) veya serebral
(Wernicke-Korsakoff sendromu) beriberi formları gösterebilirler. Bu rahatsızlıklar derhal B1
vitaminiyle tedavi edilmelidirler. Endüstrileşmiş ülkelerde görülen şiddetli B1 vitamini
yetmezliği vakalarının sınırlı gıda tüketimiyle beraber yüksek alkol tüketimiyle ilişkili olması
olasıdır. Bu gibi durumlarda, renal ve kardiyovasküler komplikasyonlar yaşamsal tehlike teşkil
ederler.
B6 vitamini:
Piridoksin hidroklorür B6 vitaminidir. Çeşitli metabolik transformasyonların koenzimi olan
piridoksal fosfata dönüştürülür. Piridoksin insan beslenmesi için çok önemlidir.
B6 vitamini, aminotransferazlar, dekarboksilazlar, rasemazlar ve dehidratazların da dahil
olduğu, amino asit ve protein metabolizmasında yer alan 100’den fazla enzim için bir
koenzimdir. Hem biyosentezindeki ilk basamağı katalize eden δ-aminolevulinate sentaz için ve
homosisteinden sisteine kadar transsülfürasyon yolağında rol oynayan sistationin ß-sentaz ve
sistationinaz enzimleri için bir koenzimdir. Vücuttaki toplam B6 vitamininin birçoğu, fosforilaz
kas bağında bulunur.
Amino asit yapım ve yıkım hızının yüksek olması, merkezi sinir sisteminin etkin ve verimli
fonksiyon göstermesi için önemli bir parametredir; dolayısıyla yeterli ve uygun miktarda bir B6
vitamini tedariki gerekir. Beyindeki biyojenik aminlerin ve nörotransmitterlerin sentezinde
önemli bir rol oynar. Glutamik asidin GABA’ya (merkezi sinir sistemindeki inhibe edici bir
nörotransmitter) dönüşümü için koenzim olarak B6 vitamini gerekir. B6 vitamini, ayrıca,
tirozinin dopamin ve noradrenaline, triptofanın 5-hidroksitriptamine ve histidinin histamine
dönüşümü için de gereklidir.
B6 vitamini yetmezliğinin klasik klinik semptomları şunlardır:
Cilt ve mukozal lezyonlar, örneğin seboreik dermatit, glossit ve bukkal erozyonlar. Duyusal
rahatsızlıklara, polinöropatilere neden olan sinir dejenerasyonuyla beraber periferal nörit.
Elektroensefalografik anormalliklerle beraber serebral konvülsiyonlar.
Mikrositozla beraber hipokromik anemi.
Lenfosit çoğalması ve matürasyonununda, antikor üretimi ve T-hücresi faaliyetlerinde
bozulma.
Depresyon ve konfüzyon.
Trombosit fonksiyonu ve pıhtılaşma mekanizmalarında bozulma.
Birçok ilaç piridoksin antagonistleri olarak işlev gösterdiği için B6 vitamini eksikliğine yol
açabilir. Bunlar arasında:
– Sikloserin, bir antibiyotik,
– Hidralazinler,
– İsoniazid, bir tüberkülostatik,
– Desoksipiridoksin, bir antimetabolit,
– D-penisilamin, bir bakır-bağlayıcı ajan,
– Oral kontraseptifler,
– Alkol.
B6 vitamininde azalmaya neden olan diğer faktörler, astım, diyabet, renal bozukluklar, kalp
hastalığı ve meme kanseri gibi hastalıklar ve patolojik rahatsızlıklardır. Bir dizi rahatsızlık,
daha yüksek B6 vitamini dozlarıyla tedavi edilir (premenstrual sendrom, karpal tünel sendromu,
depresyonlar ve diyabetik nöropati).
30-100 mg/gün arasındaki konsantrasyonlarda bulunan B6 vitamini, genellikle hamilelikte
bulantı ve kusmanın birinci-sıra tedavisi olarak reçete edilir.
Uygun dozlarda uygulanan B6 vitamini, hastaları, radyasyon tedavisinin yan etkilerine karşı da
korur.
B12 vitamini (kobalamin):
B12 vitamini, iki enzim için bir kofaktördür: Metionin sentaz (tetrahidrofolik asit rejenerasyonu
için önem teşkil eden bir reaksiyon) ve L-metilmalonil-CoA mutaz. Metionin sentaz,
nihayetinde metionin ve tetrahidrofolat oluşan, metiltetrahidrofolattan homosisteine metil
transferi için bir kofaktör olarak metilkobalamin gerektirir. L-Metilmalonil-CoA mutaz, bir
izomerizasyon reaksiyonunda nihayetinde L-metilmalonil-CoA’nın süksinil-CoA’ya
dönüşmesi için adenozilkobalamin gerektirir. B12 yetmezliğinde, B12’ye bağlı metiltransferazın
yavaşlamasının bir sonucu olarak serumda folat akümüle olabilir. Normal kan oluşumu ve
nörolojik fonksiyon için uygun ve yeterli miktarda B12 tedarik edilmesi önemlidir. B12 vitamini,
sinaptik boşluktaki katekolaminlerin, yani noraderanlin ve dopaminin yıkımında önemli bir rol
oynayan katekol-O-metil transferaz için bir kofaktördür.
Yüksek B12 vitamini dozlarının (B1 ve B6 vitaminleriyle kombinasyon halinde), bir analjezik
etkisi vardır.
Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliğinin majör nedeni pernisyöz anemidir. B12’nin
hematolojik etkileri, enerji ve egzersiz toleransında azalma, fatig, nefes darlığı ve
palpitasyonlar gibi yaygın görülen anemi semptomlarının kademeli bir başlangıcıyla bağlantılı
cilt soğukluğudur. Aneminin altta yatan mekanizması, normal deoksiribonükleik asit (DNA)
senteziyle bir enterferanstır. Hematolojik komplikasyonlar, B12 takviyesi ile yapılan tedaviyle
tamamen düzelirler.
Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliği bulunan kişilerin %75 – 90’ında nörolojik
komplikasyonlar vardır ve vakaların sadece yaklaşık %25’i B12 yetmezliğinin klinik belirtisi
olabilir. Ekstremitelerde (alt ekstremitelerde daha fazla) görülen duyusal rahatsızlıklar
(karıncalanma ve uyuşma) nörolojik belirtilere dahildir. Titreşim ve pozisyon duyuları özellikle
etkilenir. Yürüme anormalliklerinin de dahil olduğu motor bozukluklar ortaya çıkar. Duygu
durumu değişimlerinin de dahil olduğu veya olmadığı, konsantrasyon kaybından hafıza
kaybına, dezoryantasyona ve açık demansa kadar değişen kognitif değişimler gerçekleşebilir.
Ayrıca, görme bozuklukları, insomnia, impotans, bağırsak ve mesane kontrolünde bozulma
görülebilir. Nörolojik belirtilerin progresyonu değişkenlik göstermekle birlikte genellikle
kademeli olarak ortaya çıkar. Nörolojik komplikasyonların tedaviden sonra düzelip
düzelmemeleri bu komplikasyonların mevcut bulunma sürelerine bağlıdır.
B1, B6 ve B12 vitaminlerinin farmakolojik dozlardaki bileşiminden oluşan APİKOBAL® film
kaplı tablet, antaljik, antinevritik, detoksifiye edici ve antianemik özellikler gösterir. Doğada
da bir arada bulunan bu vitaminler, başta sinir sistemi hücreleri olmak üzere, hücrelerin
metabolizması üzerindeki fonksiyonları bakımından birbirlerini tamamlarlar. Sonuç olarak
APİKOBAL®, söz konusu vitaminlerin tek tek kullanılması ile sağlanacak etkinin çok üstünde
bir etki gösterir.
Özet olarak: B1 vitamini, doğru karbonhidrat metabolizması için esastır ve alfa keto asitlerin
dekarboksilasyonunda önemli bir rol oynar. Bir koenzim olarak metabolik görevinin yanı sıra,
B1 vitamini nörotransmiter işlevde ve sinir iletiminde de rol oynar. Sinir sistemi ve kalp, B1
vitamini eksikliğinin etkilerine karşı özellikle duyarlıdır. Sonuç olarak, tiamin eksikliğinin en
şiddetli şekilleri olan Wernicke Ensefalopatisi, Korsakoff Psikozu ve Beriberi baskın olarak bu
sistemleri etkiler.
B6 vitamini (piridoksin ve ilgili bileşikler), amino asitler, glikojen ve lipidlerin
metabolizmasında ve hem nükleik asitlerin sentezinde koenzim olarak görev yapar.
Klasik B6 vitamini eksikliği semptomları ciltte ve mukozal lezyonlar (örn. seboreik dermatit),
mikrositik anemi, serebral konvülsiyonlar, depresyon ve konfüzyondur.
B12 vitamini, homosisteini metiyonine dönüştüren önemli bir metil transferi için ve
Lmetimalonil-CoA’yı süksinil-CoA’ya dönüştüren ayrı bir reaksiyon için koenzim olarak görev
yapar. Yeterli B12 takviyesi normal kan oluşumu ve nörolojik fonksiyon açısından esastır.
Klinik olarak gözlemlenebilir B12 eksikliğinin temel nedeni pernisiyöz anemidir. B12
eksikliğinin hematolojik etkileri, yaygın anemi semptomunun aşamalı olarak başlangıcı ile
ilişkili cilt solgunluğunu kapsar. Nörolojik komplikasyonlar, klinik olarak gözlemlenebilir B12
eksikliği bulunan bireylerde yaygındır ve ekstremitelerde duyusal bozuklukları içerir.
5.2 Farmakokinetik Özellikler
Genel özellikler
B1 vitamini (tiamin):
Emilim:
Tiamin, oral uygulamayı takiben gastrointestinal kanaldan iyi emilir, ancak yüksek dozlarda
emilim sınırlıdır. Absorpsiyonuna 2 farklı mekanizma araçlık eder. Düşük fizyolojik
konsantrasyonlarda (< 2 mcm) taşıyıcı (carrier) aracılı taşıma yoluyla ve daha yüksek
konsantrasyonlarda pasif difüzyon yoluyla absorbe edilir. Absorpsiyonu genellikle yüksektir,
ancak insanlardaki intestinal absorpsiyon hızı sınırlıdır.
B1 vitamini ihtiyacı, karbohidratların alımıyla doğrudan ilişkilidir: 1.000 kalori başına 0,5 mg.
Yüksek kalorili ve özellikle yüksek karbohidratlı besin alımı, orantılı olarak tiamin
gereksinimini artırır.
Dağılım:
B1 vitamini vücut dokusuna geniş olarak yayılır ve anne sütünde görülür. Hücre içerisinde
tiamin çoğunlukla difosfat olarak bulunur. Yetişkin insanlardaki toplam ortalama B1 vitamini
miktarı yaklaşık 30 mg’dır. En yüksek içeriğe sahip organ genellikle kalptir (100 g başına 0,28-
0,79 mg); bunu böbrek (0,24-0,58), karaciğer (0,20-0,76) ve beyin (0,14-0,44) izler. Omurilik
ve beyindeki B1 vitamini seviyesi periferal sinirlerdekinin yaklaşık iki katıdır. Tam kan B1
vitamini, 5 – 12 mcg/100 mL aralığında değişir; %90’ı kırmızı kan hücreleri ve lökositlerde
bulunur. Lökositlerde bulunan konsantrasyon, kırmızı kan hücrelerinde bulunan
konsantrasyondan 10 kat daha fazladır. B1 vitamininin vücuttaki yapım ve yıkım hızı nispeten
daha yüksektir ve hiçbir zaman dokularda yüksek miktarda depolanmaz. Dolayısıyla sürekli
tedarik edilmesi gerekir. Yetersiz alım, biyokimyasal ve ardından klinik yetmezlik belirtilerine
neden olabilir. B1 vitamini alımı 100 g vücut ağırlığı başına yaklaşık 60 mcg olduğunda (veya
70 kg başına 42 mg) ve toplam vücut B1 vitamini 2 mcg/g’ye geldiğinde (veya 70 kg başına
140 mg), dokuların birçoğunda bir plato düzeyine ulaşılır.
Kan-beyin bariyeri dahilinde gerçekleşen B1 vitamini aktarımında, iki farklı mekanizma daha
rol oynar. Ancak kan-beyin bariyerindeki doyurulabilir mekanizma, bağırsakta görülen
enerjiye-bağlı mekanizmadan ve membrana-bağlı fosfatazlara dayalı olan ve serebral korteks
hücrelerinde görülen aktif taşıma sisteminden farklıdır. Tiamin pirofosfat (TPP)’ın
immunohistokimyasal dağılımı sinir iletiminde rol oynadığını göstermektedir.
Biyotransformasyon:
Oral (veya parenteral) tiamin, dokularda, hızla disfosfata ve daha az miktarda trifosfat
esterlerine dönüşür. Doku ihtiyaçlarını, bağlanma ve saklama kapasitesini aşan B1 vitaminin
tümü idrarda hızla atılır. Sıçanlarda, tiaminin 10 mcg/100 mg vücut ağırlığı (veya 70 kg başına
7 mg) parenteral alımının, olması gereken normal doku seviyelerinden daha az miktarda olsa
da, büyüme için yeterli olduğu kanıtlanmıştır. Sinirlerin stimülasyonu, tri ve difosfatazlardaki
eşzamanlı bir düşüşle birlikte tiamin veya monofosfat salıverilmesine neden olur.
Eliminasyon:
Tiamin vücutta kayda değer miktarda depolanmaz, vücudun gereksiniminden fazlası
değişmemiş tiamin veya metabolitler olarak idrarla atılır. İnsanlarda, 2,5 mg’dan daha yüksek
oral dozlar uygulandığında, üriner B1 vitamini atılımında küçük bir artış olur. Vücuttaki B1
vitamini yarı-ömrü 10-20 gündür. Serbest B1 vitamini ve az miktarda tiamin difosfat, tiokrom
ve tiamin disülfite ek olarak, sıçan ve insanların idrarında yaklaşık 20 veya daha fazla B1
vitamini metaboliti rapor edilmiştir, ancak bunlardan sadece altı tanesi gerçekten belirlenip
tanımlanabilmiştir. Metabolitlerin atılan B1 vitaminine kıyasla oranı, B1 vitamini alımının
düşmesiyle birlikte artar.
B6 vitamini (piridoksin) :
Emilim:
Piridoksin hidroklorür, gastrointestinal kanaldan emilir ve piridoksal fosfat ile piridoksamin
fosfat aktif formlarına dönüştürülür. B6 vitamininin çeşitli diyet formları, başta jejenum ve
ileumda (bağırsak) olmak üzere, pasif difüzyona bağlı fosforilasyon aracılığıyla intestinal
mukoza hücrelerince absorbe edilir
Dağılım:
Piridoksin hidroklorür, plasenta bariyerini geçer ve anne sütünde görülür. B6 formları,
karaciğer, eritrositler ve diğer dokularda piridoksal fosfat (PLP) ve piridoksamin fosfata (PMP)
dönüşürler. Bu bileşikler, hayvan dokularında dağılırlar, ancak hiçbiri depo edilmez. Glikojeni
glikoz-1-fosfata dönüştüren enzim olan fosforilazda, vücut B6 vitamininin büyük bir kısmı
bulunur. Vücutta bulunan B6 vitamininin yaklaşık yarısı, iskelet kasının fosforilazını
yansıtabilir. PLP, plazmada bir PLP-albümin kompleksi olarak ve eritrositlerde hemoglobinle
bağlantılı olarak bulunabilir. Eritrositteki PL konsantrasyonu, plazmada bulunan
konsantrasyonun 4-5 katı kadar fazladır.
Biyotransformasyon:
PLP ve PMP, özellikle, transaminasyon reaksiyonlarında koenzimler olarak işlev gösterirler;
özellikle PLP, aminoasitlerin sentezi veya katabolizmasında rol oynayan birçok enzim için bir
kofaktör olarak hareket eder. PLP, ayrıca, A-amino asitlerin dekarboksilasyonu ve
rasemizasyonunda, amino asitlerin diğer metabolik transformasyonlarında ve lipid ve nükleik
asitlerin metabolizmasında da rol oynar. Ayrıca, glikojen fosforilaz için temel koenzimdir.
Hemin bir öncülü olan δ-aminolevulinik asidin sentezi için de piridoksal fosfat gerekir.
Eliminasyon:
Normalde, majör atılım ürünü 4-piridoksik asittir; bu da idrardaki B6 bileşiklerinin yaklaşık
yarısına tekabül eder. B6 vitamininin daha yüksek dozlarıyla, diğer B6 vitamini formlarının
oranı da artar. Çok yüksek piridoksin dozlarında, dozun büyük bir kısmı, değişmemiş olarak
idrar ile atılır. B6, muhtemelen, feçeste de sınırlı miktarda atılır, ancak bağırsaktaki mikrobik
B6 sentezinden dolayı miktarının tayin edilmesi zordur.
B12 vitamini (kobalamin):
Emilim:
Kobalaminlerin bağırsaktan emilimi, glikoprotein iç faktörüne bağlıdır. Yukarıda da değinilmiş
olduğu gibi, B12 vitamini ve kobalamin terimleri, yüksek miktarda kobalt içeren bileşiklerden
(korrinoidler) oluşan bir grubun üyelerinin tümüne atıf yapar. Korrinoidler, insan
metabolizmasında aktif olan iki kobalamin koenzimine dönüşebilirler. Siyanokobalamin,
piyasada mevcut bulunan B12 vitamini formudur.
Kobalaminler, aktif mekanizma (protein aracılı) ve difüzyon tipi mekanizma olmak üzere iki
farklı mekanizma ile absorbe edilebilir. B12 vitamininin küçük miktarları intakt bir mide,
intrinsik faktör (gıda ile stimüle edildikten sonra mide pariyetal hücrelerinden salgılanan bir
glikoprotein), pankreatik yeterlilik ve normal fonksiyona sahip terminal ileuma gereksinimi
olan aktif proses aracılığıyla absorbe olur. Midede, gıdaya bağlı B12, asit ve pepsin karşısında
proteinlerden ayrılarak dağılır. Daha sonra, serbest kalan B12, tükürük bezleri ve gastrik mukoza
aracılığıyla salgılanan R proteinlerine (haptokorrinler) bağlanır. İnce bağırsakta, pankreatik
proteazlar R proteinlerini kısmen bozundururlar ve serbest kalan B12 intrinsik faktöre bağlanır.
Ortaya çıkan intrinsik faktör ve B12 kompleksi, ileal mukozada spesifik reseptörlere bağlanır;
kompleksin internalizasyonundan sonra, B12 enterosite girer. Yaklaşık 3 ilâ 4 saat sonra, B12
dolaşıma dahil olur. 10 mcg’ye kadar olan doz seviyelerinde, bu mekanizmanın etkinliği
yaklaşık %50’dir. 10 mcg’den yüksek doz seviyelerinde, emiliminin verim ve etkinliği düşer.
İkinci absorpsiyon mekanizması çok düşük bir hızda difüzyon yoluyla gerçekleşir ve yaklaşık
%1’e tekabül eden bir verim ve etkinlik gösterir ve sadece 100 mcg seviyesini aşan oral
dozlarda kantitatif olarak istatistiksel açıdan anlamlı bir sonuç alınmasını sağlar.
İntrinsik faktörde bir yetmezlik varsa (pernisiyöz anemideki durum), B12 malabsorpsiyonu
ortaya çıkar; bu rahatsızlık tedavi edilmezse, potansiyel olarak düzeltilemez nörolojik hasar ve
yaşamsal tehlike teşkil eden anemi ortaya çıkar.
Dağılım:
Kobalaminler, transkobalaminler olarak bilinen proteine bağlanmak için kana hızlı bir şekilde
taşınır. Kobalaminler karaciğerde depolanır ve safradan atılır. Plasentayı geçtikleri
bilinmektedir. Plazma ve dokudaki predominant formları metilkobalamin, adenozilkobalamin
ve hidroksokobalamindir. Metilkobalamin, toplam plazma kobalaminin %60 – %80’nini
oluşturur. Normal insanlarda kobalaminler, esas olarak, ortalama miktarın 1,5 mg olduğu
karaciğerde bulunurlar. Böbrekler, kalp, dalak ve beynin her biri yaklaşık 20-30 mcg içerir.
Yetişkin insanlar için hesaplanan toplam vücut içeriğine ilişkin ortalama değerler 2 – 5 mg’dır.
Hipofiz bezi, organlar/dokular arasında en yüksek gram başına konsantrasyon miktarına sahip
dokudur. Adenozilkobalamin, hücresel dokuların tümü arasında majör kobalamindir,
karaciğerde yaklaşık %60 – 70 ve diğer organlarda yaklaşık %50 oranına tekabül eder.
Biyotransformasyon:
B12 vitamini, intestinal mukozadan geçerken, vitamini hücrelere ulaştıran plazma taşıyıcı
proteini transkobalamin II’ye aktarılır. Kobamid koenzimlerinin rol oynadıkları spesifik
biyokimyasal reaksiyonlar iki tiptir: (1) kobalt atomuna kovalent bağlı olan 5-deoksiadenozin
içerenler (adenozilkobalamin) ve (2) merkezi kobalt atomuna bağlı bir metil grubu bulunanlar
(metilkobalamin). Koenzim metilkobalamin, bir folik asit kofaktöründen homosisteine bir
transmetilasyon katalize eder ve metionin oluşturur. Bu reaksiyon, nükleik asit sentezi için
önemli olan diğer tek karbon transferi reaksiyonları için metillenmemiş folat kofaktörünün
serbest kalmasını sağlar. Diğer kobalamin koenzimi deoksiadenozilkobalamin, belirli
aminoasitler ve tek-zincirli yağ asitlerinin bozunmasına ilişkin yolaktaki bir reaksiyon olan,
metilmalonil-koenzim A’nın süksinil-koenzimi A’ya dönüşümünü katalize eder.
B12 vitamini yetmezliği, makrositik, megaloblastik anemiye, omurilik, beyin, optik ve periferal
sinirlerin demyelinasyonu kaynaklı nörolojik semptomlara ve diğer daha az spesifik
semptomlara (örneğin dil ağrısı, güçsüzlük) neden olur. Aneminin bulunmadığı durumlarda ve
özellikle yaşlılarda, B12 vitamini yetmezliği nöropsikiyatrik belirtilere yol açar.
Eliminasyon:
Üriner, biliyer ve fekal yollar, temel atılım yolaklarıdır. Üriner atılım için sadece bağlanmamış
plazma kobalamini mevcuttur ve dolayısıyla serbest kobalaminin glomerüler filtrasyonu
aracılığıyla gerçekleşen üriner atılım minimum düzeyde seyreder: Gün başına 0,25 µg’ye kadar
olan seviyelerde değişen oranlarda. Günde yaklaşık 0,5-5 mcg kobalamin, temelde safra olmak
üzere sindirim sistemine salgılanır; en az %65 – 75’i, intrinsik faktör mekanizması yoluyla
ileumda tekrar absorbe olur. Safra ve diğer intestinal sekresyon kanallarında gerçekleşen B12
vitamininin enterohepatik dolaşımı, intrinsik faktör aktivitesindeki yetersizlikten dolayı
pernisiyöz anemi bulunması halinde gerçekleşmez. Vücuttaki toplam kayıp, gün başına 2 – 5
mcg arasında değişir. Dolayısıyla, günlük B12 vitamini kaybı, toplam boyuttan bağımsız olarak,
vücut havuzunun yaklaşık %0,1’ine tekabül eder (%0,05 – 0,2 aralığında).
Özet olarak: B1 vitamini, bir taşıyıcı aracılı taşınım ile gastrointestinal kanaldan ve daha yüksek
konsantrasyonlarda pasif difüzyon yoluyla iyi bir şekilde emilir. B1 vitamini vücut dokularında
yaygın olarak dağılır. B1 vitamininin plazma yarılanma ömrü 24 saattir ve vücutta büyük ölçüde
depolanmaz. Mideye alınan aşırı tiamin, serbest vitamin veya metabolitleri halinde idrar
yoluyla atılır.
B6 vitamini, gastrointestinal kanalda iyi bir şekilde absorbe edilir. B6 vitamini bütün vücut
dokularında yaygın olarak dağıtılır. B6 vitamini emilir emilmez etkin koenzim hali olan
piridoksal 5-fosfata dönüştürülür. Kas, piridoksal 5-fosfat için başlıca depolama yeridir. B6
vitamininin başlıca vücut dışkısı, idrardaki B6 vitamini bileşiklerinin yaklaşık olarak yarısını
oluşturan 4-piridoksik asittir.
B12 vitamini bir etkin (protein aracılı) ve bir difüzyon tipi mekanizma aracılığıyla emilir. Az
miktarda B12 vitamini, sağlıklı mide, intrinsik faktör, pankreas yeterliliği ve normal bir şekilde
işlev gören terminal ileum gerektiren aktif proses aracılığıyla emilir. B12 vitamini vücut
dokularında yaygın bir şekilde dağıtılır. İdrar yolu, safra yolu ve fekal yol başlıca atılım
yollarıdır.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Bu ürünle yapılmış spesifik bir çalışma yoktur, münferit bileşenlerinin preklinik güvenliliği,
geniş ölçüde belgelenmiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Mısır nişastası
Jelatin (sığır kaynaklı)
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
Magnezyum stearat
Metakrilik asit /etil akrilat (1:1) kopolimer
Talk
Trietil sitrat
Titanyum dioksit
FD&C mavi no.2 indigotin alüminyum lak
Karmin
6.2 Geçimsizlikler
Bildirilmemiştir.
6.3 Raf ömrü
36 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25ºC altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
30, 50, 60 ve 90 film kaplı tabletlik blister ambalajlarda.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Santa Farma İlaç San. A.Ş.
Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No: 16
34382 Şişli- İSTANBUL Tel: 0212 220 64 00
Faks: 0212 222 57 59
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
117/40
9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 22.11.1973
Ruhsat yenileme tarihi: 01.12.2007
10. KÜB’ün YENİLENME TARİHİ
–