Apixelis 2,5 MG Film Kaplı Tablet Prospektüsü

1 / 33 KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI APİXELİS 2,5 mg Film Kaplı Tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Apiksaban: 2,5 mg Yardımcı maddeler: Susuz laktoz: 49,805 mg Laktoz monohidrat: 1,120 mg/tablet Ürün, sığır kaynaklı susuz laktoz ve laktoz monohidrat içermektedir. Yardımcı maddeler için 6,1’e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Film kaplı tablet Bir tarafı düz, diğer tarafında “H6” baskılı, sarı renkli, yuvarlak, bikonveks, eğik kenarlı film kaplı tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu geçirmiş yetişkin hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTE) önlenmesi. Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA), 75 ve üzeri yaş, hipertansiyon, diyabet, semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II ve üzeri) gibi bir veya daha fazla risk faktörü bulunan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi. Yetişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’nin önlenmesi (hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları için bkz. bölüm 4.4). 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: VTE önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu Tavsiye edilen APİXELİS dozu günde iki kez oral yolla alınan 2,5 mg’dır. İlk doz 2 / 33 operasyondan 12 ila 24 saat sonra alınmalıdır. Hekim, bu zaman aralığı boyunca uygulama zamanına karar vermek için operasyon sonrası kanama riskleri kadar VTE profilaksisi için erken antikoagülasyonun potansiyel yararlarını da göz önüne alabilir. Kalça replasmanı operasyonu geçiren hastalarda, tavsiye edilen tedavi süresi 32 ila 38 gündür. Diz replasmanı operasyonu geçiren hastalarda, tavsiye edilen tedavi süresi 10 ila 14 gündür. Non valvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi Tavsiye edilen APİXELİS dozu günde iki kez oral yolla alınan 5 mg’dır. Doz azaltılması: Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda; ≥80 yaş, ≤60 kg vücut ağırlığı veya ≥1,5 mg/dL serum kreatinin (133 mikromol/L) kriterlerinden en az ikisi bulunanlar için tavsiye edilen APİXELİS dozu günde iki kez 2,5 mg’dır. Tedaviye uzun dönem devam edilmelidir. DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’nin önlenmesi (VTE tedavisi) APİXELİS’in akut DVT tedavisi ve PE tedavisi için önerilen dozu ilk 7 gün oral olarak günde iki kez 10 mg ve takiben oral olarak günde iki kez 5 mg’dır. Medikal klavuzlara göre; kısa tedavi süresi (en az 3 ay) geçici risk faktörleri (örn. yakın zamanda geçirilmiş operasyon, travma, immobilizasyon) varlığında düşünülmelidir. DVT ile PE’nin tekrarının önlenmesinde, günde iki kez 5 mg APİXELİS ya da başka bir antikoagülan ile yapılan 6 aylık DVT ve PE tedavisi sonrasında, günde iki kez 2,5 mg APİXELİS başlanmalıdır. Tedavinin idamesi için günde iki kez 2,5 mg APİXELİS aşağıdaki tabloda belirtildiği üzere kullanılmalıdır. Tablo 1: VTE tedavisi için doz önerisi Doz şeması Maksimum günlük doz DVT veya PE tedavisi İlk 7 gün günde iki kez 10 mg 20 mg Takiben günde iki kez 5 mg 10 mg DVT veya PE için 6 aylık tedavinin tamamlanmasını takiben tekrarlayan DVT ve/veya PE’nin önlenmesi Günde iki kez 2,5 mg 5 mg Toplam tedavi süresi, tedavi yararının kanama riskine göre dikkatle değerlendirilmesinden sonra bireyselleştirilmelidir (bkz. bölüm 4.4). 3 / 33 Uygulama şekli: Oral kullanım içindir. APİXELİS yemeklerle birlikte veya tek başına, su ile alınmalıdır. Tabletleri bütün olarak yutamayan hastalar için APİXELİS tabletler ezilip suda veya su içinde % 5’lik glukoz çözeltisinde (G5W) veya elma suyu içinde süspansiyon haline getirildikten veya elma püresi ile karıştırıldıktan hemen sonra içilebilir (bkz bölüm 5.2). Alternatif olarak, APİXELİS tabletler ezilip 60 mL su veya G5W içinde süspansiyon haline getirildikten hemen sonra nazogastrik bir tüp aracılığı ile verilebilir (bkz. bölüm 5.2). Ezilmiş APİXELİS tabletler su, G5W, elma suyu ve elma püresi içinde 4 saate kadar stabildir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: Hafif veya orta böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir: − Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). − ≥80 yaş veya vücut ağırlığı ≤60 kg olan ve nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) ve serum kreatinin ≥1,5 mg/dL (133 mikromole/L) olan hastalarda inme ve sistemik embolizmi önlemek için, bir doz azaltma gereklidir ve yukarıda açıklanmıştır. Eğer doz azaltımı için diğer kriterler (yaş, vücut ağırlığı) yok ise, doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2): − Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için APİXELİS dikkatli kullanılmalıdır; − Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi için hastalar APİXELİS’in günde iki kez 2,5 mg’lık düşük dozunu almalıdır. Kreatinin klerensi <15 mL/dk olan veya diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, bu hastalarda APİXELİS tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Karaciğer yetmezliği: APİXELİS, koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). APİXELİS’in ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda APİXELİS dikkatle 4 / 33 kullanılmalıdır. Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Artmış karaciğer enzimleri alanin aminotranferaz (ALT)/aspartat aminotransferaz (AST) >2 x NÜS veya total bilirubin ≥1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle APİXELİS bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). APİXELİS başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Pediyatrik popülasyon: APİXELİS’in güvenlilik ve etkililiği 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda belirlenmemiştir. Bu konuya ilişkin veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon: VTE önlenmesi ve VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 doz azaltılması). Katater ablasyonu geçirecek hastalar Katater ablasyonu geçirecek hastalar APİXELİS kullanmaya devam edebilirler (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5) Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar Kardiyoversiyon gereken NVAF hastalarında apiksaban başlanabilir veya devam edilebilir. Antikoagülanlar ile daha önce tedavi almamış hastalar için, kardiyoversiyondan önce görüntüleme yöntemi (örneğin transözofageal ekokardiyografi (TEE) veya bilgisayarlı tomografi taraması (CT)) kullanılarak sol atriyal trombüsün dışlanması, belirlenmiş tıbbi kılavuzlara uygun olarak düşünülmelidir. Apiksaban ile tedaviye başlayacak hastalar için yeterli antikoagülasyonu sağlamak amacıyla kardiyoversiyondan önce en az 2,5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışık doz) 5 mg apiksaban verilmelidir. (bkz. bölüm 5.1). Hastanın doz azaltma kriterlerini (bkz. dozun azaltılması ve böbrek yetmezliği) karşılaması durumunda en az 2,5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışık doz) 2,5 mg’a düşürülmelidir. Kardiyoversiyon 5 doz apiksaban uygulanmasından önce gerekli ise, önce 10 mg’lık yükleme dozu verilmeli ve günde iki kez 5 mg ile devam edilmelidir. Eğer hastalarda doz azaltma kriterleri karşılanıyorsa günde iki kez 5 mg’lık bir yükleme dozunu günde iki kez 2,5 mg takip etmelidir (bkz. yukarıdaki yaş, vücut ağırlığı ve/veya serum kreatinin için dozun azaltılması ve Böbrek yetmezliği bölümleri). Yükleme dozunun uygulanması kardiyoversiyondan en az 2 saat önce olmalıdır (bkz. bölüm 5.1). 5 / 33 Kardiyoversiyona girecek tüm hastalar için kardiyoversiyondan önce hastanın reçete edilen şekilde apiksaban aldığı teyit edilmelidir. Kardiyoversiyon yapılacak hastalarda, antikoagülan tedaviye başlanması ve tedavinin süresi hakkındaki kararlar kılavuzlardaki önerilere göre verilmelidir. NVAF, akut koroner sendrom (AKS) ve/veya perkütan koroner girişim (PKG) hastalarında AKS’li ve /veya hemostaz sağlandıktan sonra PKG geçirecek hastalarda, apiksabanın NVAF hastalarının tedavisinde önerilen dozları ile antiplatelet ajanların kombine kullanımı konusunda sınırlı deneyim mevcuttur (bkz. bölüm 4.4, 5.1). Vücut ağırlığı VTE önlenmesi ve VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 başındaki dozun azaltılması). Cinsiyet Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Diğer ilaçlardan APİXELİS ’e geçiş Parenteral antikoagülan tedavisinden APİXELİS tedavisine geçiş (veya tam tersi), bir sonraki planlanmış dozlamada yapılabilir (bkz. bölüm 4.5). Bu ajanlar eş zamanlı uygulanmamalıdır. K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden APİXELİS’e geçiş Hastaları K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden APİXELİS ‘e geçirirken, varfarin veya diğer VKA tedavisi sonlandırılmalı ve uluslararası normalize oran (INR) <2 olduğunda APİXELİS tedavisine başlanmalıdır. APİXELİS’ten VKA tedavisine geçiş Hastaları APİXELİS ‘ten VKA tedavisine geçirirken, VKA tedavisini başlattıktan sonra en az 2 gün boyunca APİXELİS uygulamasına devam edilmelidir. APİXELİS’i 2 gün boyunca VKA tedavisiyle eş zamanlı uyguladıktan sonra APİXELİS ‘in sonraki planlanan dozunu uygulamadan önce INR ölçülmeli ve INR ≥2 olana kadar APİXELİS ve VKA tedavisini eş zamanlı uygulamaya devam edilmelidir. Atlanan doz Eğer bir doz atlanırsa, hasta APİXELİS’i hemen almalı ve sonrasında önceden olduğu gibi günde iki kez almaya devam etmelidir. 4.3. Kontrendikasyonlar • Etkin bileşen veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. • Klinik olarak anlamlı aktif kanama. 6 / 33 • Koagülopati ve klinik olarak önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı. (bkz. bölüm 5.2). • Mevcut veya yakın dönemde oluşmuş gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign neoplazm, yakın dönemde gelişen beyin yaralanması veya spinal yaralanma, yakın dönemde geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, yakın dönemde geçirilmiş intrakraniyal hemoraji, bilinen veya şüphelenilen özofajiyal varis, arteriyovenöz malformasyon, vasküler anevrizma veya majör intraspinal veya intraserebral vasküler anomaliler gibi lezyon veya belirgin majör kanama riski olan durumlar. • Fraksiyone olmamış heparin, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin, vb.), heparin türevleri (fondaparinuks, vb.), oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban, dabigatran, vb.) gibi diğer herhangi bir antikoagülan ile birlikte kullanım (bu tedavilerden APİXELİS ’e veya APİXELİS ’den bu tedavilere geçiş durumları (bkz. bölüm 4.2), fraksiyone olmamış heparinin, gerekli dozlarda bir merkezi venöz veya arteriyel kateterin idamesini sağlamak için verildiği durumlar veya fraksiyone olmamış heparinin atriyal fibrilasyon için katater ablasyonu sırasında verilmesi dışında (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Kanama riski Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, APİXELİS kullanan hastalar da kanama belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Aktif kanama riski barındıran rahatsızlıkları olan hastalarda APİXELİS’in dikkatle kullanılması tavsiye edilir. Şiddetli kanama görülürse APİXELİS kullanımı durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 4.9). APİXELİS ile tedavi maruziyetinin rutin izlenmesi gerekmese de; kalibre edilmiş kantitatif bir anti- Faktör Xa miktar tayini, APİXELİS maruziyeti bilgisinin faydalı olabileceği, doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesi gibi istisnai durumlarda yararlı olabilir (bkz. bölüm 5.1). Apiksabanın anti-faktör Xa aktivitesini tersine çeviren bir ajan mevcuttur. Hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile etkileşim Artmış kanama riski nedeniyle, herhangi bir başka antikoagülan ile birlikte kullanım kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). APİXELİS ‘in antitrombosit ajanlarla eş zamanlı kullanımı kanama riskini arttırır (bkz. bölüm 4.5). Hastalara, selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRIs), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) veya asetil salisilik asiti de içeren non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) eş zamanlı uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Cerrahi bir işlemin ardından, diğer trombosit agregasyon inhibitörlerinin APİXELİS ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5). 7 / 33 Atriyal fibrilasyonu olan ve mono veya dual antitrombosit tedavisi gereken hastalarda, bu tedavi APİXELİS ile birleştirilmeden önce potansiyel yararlar, potansiyel risklere karşı dikkatli şekilde değerlendirilmelidir. Atriyal fibrilasyonu olan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada; ASA’nın eş zamanlı kullanımı, APİXELİS ile majör kanama riskini yılda %1,8’den yılda % 3,4’e arttırmıştır ve varfarin ile kanama riskini yılda % 2,7’den yılda %4,6’ya arttırmıştır. Bu klinik çalışmada, eş zamanlı dual antitrombosit tedavisinin kullanımı kısıtlı olmuştur (% 2,1) (bkz. bölüm 5.1). AKS’si olan ve / veya PKG uygulanan, bir P2Y12 inhibitörü (ASA ile birlikte veya hariç) ve bir oral antikoagülan ile (apiksaban veya VKA) tedavi süreci planlanmış atriyal fibrilasyon hastaları 6 ay boyunca bir klinik çalışmaya dahil edilmiştir. ASA’nın birlikte kullanılması, ISTH (Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği) majör veya CRNM (klinik olarak anlamlı non-majör) kanama riskini apiksaban ile tedavi edilen hastalarda yıllık %16.4’den %33.1’e yükseltmiştir (bkz bölüm 5.1). ASA veya ASA ile klopidogrel kombinasyonu alan, birden fazla kardiyak ve kardiyak olmayan komorbidite ile karakterize yüksek riskli post akut koroner sendromlu olup atriyal fibrilasyonu olmayan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada, plaseboya (yılda %2,04) kıyasla APİXELİS (yılda %5,13) için ISTH (Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği) majör kanama riskinde anlamlı bir artış bildirilmiştir. Akut iskemik inme tedavisinde trombolitik ajanların kullanımı APİXELİS uygulanan hastalarda akut iskemik inmenin tedavisi için trombolitik ajanların kullanımı ile ilgili deneyim oldukça sınırlıdır (bkz. bölüm 4.5). Prostetik kalp kapağı bulunan hastalar Atriyal fibrasyonu olsun ya da olmasın, prostetik kalp kapağı bulunan hastalarda APİXELİS’in güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle bu grup için APİXELİS kullanımı tavsiye edilmez. Antifosfolipid sendromu Tromboz öyküsü olan ve antifosfolipid sendromu (APS) tanısı almış hastalarda apiksabanın da dahil olduğu Non-Vitamin K Oral Antikoagülan (NOAK) ajanlar ile tedavi önerilmez. Özellikle üçlü pozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2 glikoprotein I antikorları için) olan hastalarda NOAK tedavisi, K vitamini antagonisti ile tedaviye kıyasla rekürren trombotik olaylarda artış ile ilişkilendirilebilir. Cerrahi ve invaziv prosedürler APİXELİS, orta veya yüksek kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 48 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, klinik olarak anlamlı kanama olasılığının göz ardı edilemediği veya kanama riskinin kabul edilemez olduğu girişimleri içerir. APİXELİS, düşük kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 24 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, söz konusu herhangi bir kanamanın minimum düzeyde olmasının, kritik bölgede olmamasının veya kolaylıkla kontrol altına alınmasının beklendiği girişimleri içerir. 8 / 33 Cerrahi veya invaziv prosedürler ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış dikkate alınarak uygun tedbirler alınmalıdır. Kanama riski, girişimin aciliyetine karşı değerlendirilmelidir. İnvaziv veya cerrahi müdahale sonrası, klinik durumun uygun olduğu ve uygun hemeostazın sağlanabildiği en yakın zamanda APİXELİS ’e tekrar başlanmalıdır (kardiyo versiyon için bkz. Bölüm 4.2). Atrial fibrilasyon için katater ablasyonu geçirecek hastalarda APİXELİS tedavisinin kesilmesi gerekmez (bkz. bölüm 4.2, 4.3, ve 4.5). Geçici olarak sonlandırma Aktif kanama, elektif cerrahi veya invaziv prosedürler için APİXELİS dahil antikoagülanların sonlandırılması, hastalarda yüksek tromboz riski oluşturur. Tedaviye ara verilmesinden kaçınılmalıdır ve herhangi bir nedenle APİXELİS ile antikoagülasyonun geçici olarak sonlandırılması gerekiyorsa, mümkün olan en kısa sürede tedavi tekrar başlatılmalıdır. Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon Nöroaksiyel anestezi (spinal/epidural anestezi) veya spinal/epidural ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların engellenmesi için antitrombotik ajanlar ile tedavi edilmiş hastalar uzun süreli veya kalıcı paraliziye neden olabilecek epidural ya da spinal hematom gelişme riski altındadır. Bu olaylara ilişkin risk, epidural kateterlerin post operatif kullanımı veya hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı ile artabilir. İlk APİXELİS dozundan en az 5 saat önce, epidural kateterler çıkartılmalıdır. Travmatik veya tekrarlanan epidural ya da spinal ponksiyon ile de risk artabilir. Hastalar nörolojik bozukluk belirti ve semptomları açısından (ör. bacaklarda uyuşukluk veya zayıflık, bağırsak veya mesane disfonksiyonu) sıklıkla izlenmelidir. Eğer nörolojik bozukluk görülürse, acilen tanı koyulması ve tedaviye başlanması gerekir. Nöroaksiyel girişim öncesi hekim, antikoagüle edilmiş hastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda olası yararlar ile riskleri değerlendirmelidir. İntratekal veya epidural kateterlerle APİXELİS uygulaması deneyimi bulunmamaktadır. Böyle bir ihtiyaç durumunda ve APİXELİS’in genel farmakokinetik özelliklerine dayanarak; APİXELİS’in son dozu ile kateterin çıkarılması arasında 20-30 saatlik bir zaman aralığı (ör. 2 x yarı ömür) geçmelidir ve kateterin çıkarılmasından önce en az bir doz atlanmalıdır. Sonraki APİXELİS dozu, kateter çıkarıldıktan en az 5 saat sonra verilmelidir. Diğer antikoagülan ilaçlarla olduğu gibi; nöroaksiyal blok ile deneyim sınırlıdır ve nöroaksiyal blok olduğunda APİXELİS kullanılırken çok dikkatli olunması önerilmektedir. Hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz veya pulmoner embolektomi gereken hastalar Hemodinamik olarak stabil olmayan veya tromboliz veya pulmoner embolektomi uygulanabilecek PE’li hastalarda APİXELİS’in güvenliliği ve etkililiği bilinmediğinden fraksiyone olmamış heparine alternatif olarak APİXELİS önerilmemektedir. Aktif kanserli hastalar Aktif kanseri olan hastalar hem VTE hemde kanama olayları açısından yüksek risk altında olabilirler. APİXELİS’in, kanser hastalarında DVT veya PE tedavisinde kullanılması düşünüldüğünde, elde edilecek yararlar risklere karşı dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz bölüm 4.3). 9 / 33 Böbrek yetmezliği olan hastalar Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalardaki sınırlı klinik veriler, bu hasta popülasyonunda APİXELİS’in plazma konsantrasyonunun arttığını göstermektedir. Bu durum kanama riskinde artışa yol açabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için APİXELİS dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2) Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesinde, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda ve serum kreatinin düzeyi ≥1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan ve beraberinde yaş ≥80 olması veya vücut ağırlığı ≤60 kg olan hastalarda APİXELİS günde iki kez 2,5 mg’lık düşük doza düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Kreatinin klerensi <15 mL/dk olan ve diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, APİXELİS bu hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Yaşlı hastalar Yaş artışı hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2). Ayrıca, yaşlı hastalarda potansiyel yüksek kanama riski nedeniyle, APİXELİS ve asetil salisilik asit (ASA) eş zamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Vücut ağırlığı Düşük vücut ağırlığı (<60 kg) hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalar Koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanlarda APİXELİS kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). APİXELİS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.2). APİXELİS, hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child Pugh A veya B) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST >2xNÜS) veya total bilirubin ≥1,5xNÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle APİXELİS bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). APİXELİS başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşim Azol-antimikotikleri (ör.ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleri olan ilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda APİXELİS kullanımı önerilmemektedir. Bu tıbbi ürünler APİXELİS maruziyetini 2 kat arttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ek faktörler mevcudiyetinde (ör. 10 / 33 şiddetli böbrek yetmezliği) bu oran daha da fazla artabilir. CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri ile etkileşim APİXELİS’in, hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü indükleyicileri (ör. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John’s Wort) (Hypericum perforatum)) ile eş zamanlı kullanımı APİXELİS maruziyetinde yaklaşık % 50 oranında azalmaya neden olabilir. Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; APİXELİS’in tek başına kullanımı ile karşılaştırıldığında, hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü indükleyicileri ile APİXELİS’in birlikte uygulanması sonucunda azalmış etkililik ve daha yüksek kanama riski gözlenmiştir. CYP3A4 ve P-gp’nin güçlü indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.5): − Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE’nin önlenmesi, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için APİXELİS dikkatli kullanılmalıdır; − DVT tedavisi ve PE tedavisi için etkililik değişebileceğinden APİXELİS kullanılmamalıdır. Kalça kırığı operasyonu APİXELİS, etkililik ve güvenliliğinin araştırılması amacıyla, kalça kırığı cerrahisine giren hastalardaki klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, APİXELİS bu hastalarda tavsiye edilmemektedir. Laboratuvar parametreleri Beklendiği gibi pıhtılaşma testleri [ör. protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT)] APİXELİS’in etki mekanizması tarafından etkilenir. Beklenen terapötik dozda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olmakla birlikte yüksek derecede değişkenlik göstermektedir (bkz. bölüm 5.1). Yardımcı maddeler hakkında bilgi APİXELİS laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ile APİXELİS’in birlikte kullanımı, ortalama APİXELİS Eğri Altında Kalan Alan (EAA)’ında 2 kat artış ve ortalama APİXELİS Cmaks değerinde 1,6 kat artışa neden olmuştur. Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleri olan ilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda APİXELİS kullanımı önerilmemektedir. (bkz. bölüm 4.4). 11 / 33 Hem CYP3A4, hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleri olarak kabul edilmeyen aktif maddelerin (ör. amiodaron, klaritromisin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin verapamil) APİXELİS plazma konsantrasyonlarını daha az yükseltmeleri beklenir. Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleri olmayan ajanlar ile birlikte uygulandığında APİXELİS için doz ayarlaması gerekli değildir. Örneğin, orta derece CYP2A4 ve zayıf P-gp inhibitörü olarak görülmekte olan diltiazem (günde bir kez 360 mg), ortalama APİXELİS EAA değerinde 1,4 kat ve ortalama Cmaks değerinde 1,3 kat artışa neden olmuştur. P-gp’nin inhibitörü olup CYP3A4’ü inhibe etmeyen naproksen (500 mg, tek doz), ortalama APİXELİS EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur. P-gp’nin inhibitörü ve CYP3A4’ün güçlü bir inhibitörü olan klaritromisin (500 mg, günde iki kez), ortalama APİXELİS EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,6 kat ve 1,3 kat artışa neden olmuştur. CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü bir indükleyicisi olan rifampin ile APİXELİS’in birlikte kullanımı, ortalama APİXELİS EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla % 54 ve % 42 oranında azalmaya neden olmuştur. APİXELİS’in diğer kuvvetli CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John’s Wort) ile eş zamanlı kullanımı da APİXELİS plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu ajanlarla eş zamanlı tedavi süresince APİXELİS dozunun ayarlanması gerekli değildir, ancak hem CYP3A4 hem de P-gp’nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda; elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için APİXELİS dikkatle kullanılmalıdır. Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda etkililik değişebileceğinden DVT ve PE tedavisi için APİXELİS önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Antikoagülanlar, trombosit agregasyon inhibitörleri, SSRI/SNRI’lar ve NSAİİ’ler Açık bir santral venöz veya arteriyel kateteri korumak için gerekli dozlarda fraksiyone olmayan heparin (UFH) verildiğinde veya atriyal fibrilasyon için kateter ablasyonu sırasında UFH verildiği durumlar gibi antikoagülan tedaviye geçiş yapılması gereken haller dışında Artmış kanama riskine bağlı olarak, başka herhangi bir antikoagülan ile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Enoksaparinin (40 mg tek doz) APİXELİS (5 mg tek doz) ile kombine uygulamasından sonra, anti-Faktör Xa aktivitesi üzerinde aditif bir etki görülmüştür. APİXELİS günde bir defa 325 mg ASA ile birlikte kullanıldığında farmakokinetik veya farmakodinamik bir etkileşim görülmemiştir. APİXELİS olmaksızın uygulanan antitrombosit ajanlara kıyasla, Faz I çalışmalarında klopidogrel (75 mg günde bir kez) veya günde bir kez klopidogrel 75 mg ve ASA 162 mg kombinasyonu veya prasugrel (60 mg’lık dozu takip eden günde 1 kez 10 mg) ile uygulanan 12 / 33 APİXELİS ile kanama zamanında önemli bir artış veya trombosit agregasyonunda daha fazla inhibisyon görülmemiştir. Pıhtılaşma testlerindeki (PT, INR ve aPTT) artışlar, tek başına APİXELİS’in etkileriyle tutarlı olmuştur. P-gp’nin bir inhibitörü olan naproksen (500 mg), ortalama APİXELİS EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur. Pıhtılaşma testlerinde APİXELİS için benzer artışlar görülmüştür. Naproksen’in, araşidonik asit tarafından indüklenen trombosit agregasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir ve APİXELİS ile naproksenin eş zamanlı uygulamasını takiben kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama tespit edilmemiştir. Bu bulgulara rağmen, antitrombosit ajanlar APİXELİS ile birlikte verildiğinde daha belirgin farmakodinamik cevap veren kişiler olabilir. SSRI/SNRI’lar, NSAİİ’ler, ASA’lar ve/veya P2Y12 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavide APİXELİS dikkatli kullanılmalıdır, çünkü bu tıbbi ürünler tipik olarak kanama riskini artırırlar (bkz. Bölüm 4.4). Diğer trombositagregasyon inhibitör ajanları (GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, dipiridamol, dekstran veya sülfinpirazon gibi) veya trombolitik ajanlar ile birlikte kullanımı konusunda sınırlı deneyim mevcuttur. Bu ajanların kanama riskini arttırdığından APİXELİS ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Diğer eş zamanlı tedaviler APİXELİS, atenolol veya famotidin ile birlikte kullanıldığında klinik önem taşıyan farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler görülmemiştir. 10 mg APİXELİS’in 100 mg atenolol ile birlikte kullanımının APİXELİS farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. İki ilacın birlikte uygulanmasını takiben, ortalama APİXELİS EAA ve Cmaks değerleri tek başına uygulamaya kıyasla sırasıyla % 15 ve % 18 azalmıştır. 10 mg APİXELİS 40 mg famotidin ile kullanımının APİXELİS EAA veya Cmaks değerleri üzerinde bir etkisi yoktur. APİXELİS’in diğer ilaçlar üzerindeki etkileri İn vitro APİXELİS çalışmalarında CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 veya CYP3A4 (IC5 >45 µM) aktivitesi üzerinde inhibe edici bir etki görülmemiş ve hastalarda görülen plazma konsantrasyonlarının pik plazma konsantrasyonundan anlamlı ölçüde fazla olduğu durumlarda CYP2C19 (IC50>20 µM) aktivitesi üzerinde zayıf inhibe edici etki tespit edilmiştir. APİXELİS, 20 µM’ye kadar olan konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5’i indüklememiştir. Bu nedenle, APİXELİS’in bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klerensini etkilemesi beklenmez. APİXELİS belirgin bir P-gp inhibitörü değildir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, aşağıda açıklandığı gibi APİXELİS digoksin, naproksen veya atenololün farmakokinetiğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir. Digoksin: APİXELİS (günde bir kez 20 mg) ile bir P-gp substratı olan digoksinin (günde bir 13 / 33 kez 0,25 mg) birlikte kullanımı digoksin EAA veya Cmaks değerlerini etkilememiştir. Yani APİXELİS P-gp aracılı substrat taşınmasını etkilememektedir. Naproksen: Tek doz APİXELİS (10 mg) ile yaygın olarak kullanılan bir NSAİİ olan naproksenin (500 mg) tek doz olarak birlikte kullanımının naproksen EAA veya Cmaks değerleri üzerinde bir etkisi yoktur. Atenolol: APİXELİS (10 mg) ile yaygın kullanılan bir beta-bloker olan atenololün (100 mg) birlikte kullanımı atenolol farmakokinetiğini etkilememiştir. Aktif kömür Aktif kömür uygulaması APİXELİS maruziyetini azaltır (bkz. bölüm 4.9). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon: Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, apiksaban tedavisi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilir. Gebelik dönemi Önlem olarak APİXELİS’in gebelik sırasında kullanımından kaçınılması tercih edilir APİXELİS’in gebelikte kullanımına ilişkin veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Laktasyon dönemi APİXELİS’in veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, APİXELİS’in sütle atıldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirme dönemindeki çocuklarda risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya apiksaban ile tedavinin kesilmesine ya da hiç başlanmamasına karar verilmelidir. Bu karar verilirken emzirmenin çocuk açısından yararı ve tedavinin anne için gerekliliği konuları göz önünde bulundurulmalıdır. 14 / 33 Üreme yeteneği/Fertilite: Apiksaban uygulanan hayvanlarda yapılan çalışmalar fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler APİXELİS’in araç veya makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur veya önemsiz düzeydedir. 4.8. İstenmeyen etkiler Güvenlilik profilinin özeti APİXELİS’in güvenliliği, 21.000’den fazla hastayı içeren 7 Faz III çalışmasında araştırılmıştır: VTE önlenmesi çalışmalarında 5.000’den fazla hasta, NVAF çalışmalarında 11.000’den fazla hasta ve VTE tedavisi çalışmalarında 4.000’den fazla hasta; ortalama total maruziyet sırasıyla 20 gün, 1.7 yıl ve 221 gündür. (bkz. bölüm 5.1) Yaygın olarak görülen yan etkiler hemoraji, kontüzyon, epistaksis ve hematom olmuştur. Yan etki profili aşağıda endikasyon bazında verilmiştir. VTE önlenmesi çalışmalarında toplamda, günde iki kez APİXELİS 2,5 mg ile tedavi edilen hastaların % 11’inde advers reaksiyon görülmüştür. APİXELİS ile görülen kanama ile bağlantılı yan etkilerin genel insidansı APİXELİS ile enoksaparinin karşılaştırıldığı çalışmalarda % 10 olmuştur. NVAF çalışmalarında, APİXELİS ile görülen kanamayla ilişkili advers reaksiyonların genel insidansı, APİXELİS ’e karşı varfarin çalışmasında % 24,3 ve APİXELİS ’e karşı asetil salisilik asit çalışmasında % 9,6 olmuştur. APİXELİS ’e karşı varfarin çalışmasında, APİXELİS ile ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama dahil) insidansı yılda % 0,76 olmuştur. APİXELİS ile ISTH majör intraoküler kanama insidansı yılda % 0,18 olmuştur. VTE tedavisi çalışmalarında, APİXELİS ile görülen kanama ile bağlantılı yan etkilerin genel insidansı, APİXELİS ’e karşı enoksaparin/varfarin çalışmasında % 15,6 ve APİXELİS ’e karşı plasebo çalışmasında % 13,3 olmuştur (bkz. bölüm 5.1). Yan etkilerin listesi Sistem organ sınıfı başlıkları altında ve aşağıdaki sıklıklara göre sıralanan yan etkiler: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). 15 / 33 Tablo 2: Yan etki tablosu Sistem organ sınıfı Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu geçirmiş yetişkin hastalard a VTE’nin önlenmesi Bir veya daha fazla risk faktörü bulunan NVAF’lı yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi DVT ve PE tedavisi, ve tekrarlaya n DVT ve PE’nin önlenmesi (VTE Kan ve lenf sistemi hastalıkları tedavisi) Anemi Yaygın Yaygın Yaygın Trombositopeni Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaygın Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık, alerjik ödem ve anafilaksi Seyrek Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Kaşıntı Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan* Anjiyoödem Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları Beyin hemorajisi † Bilinmiyor Yaygın Olmayan Seyrek Göz hastalıkları Gözde kanama (konjunktival hemoraji dahil) Seyrek Yaygın Yaygın Olmayan Vasküler hastalıklar Hemoraji, hematom Yaygın Yaygın Yaygın Hipotansiyon (prosedürel hipotansiyon dahil) Yaygın Olmayan Yaygın Yaygın Olmayan İntra-abdominal hemoraji Bilinmiyor Yaygın Olmayan Bilinmiyor Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Epistaksis Yaygın Olmayan Yaygın Yaygın Hemoptizi Seyrek Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Solunum yolu hemorajisi Bilinmiyor Seyrek Seyrek Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Yaygın Yaygın Yaygın Gastrointestinal hemoraji Yaygın Olmayan Yaygın Yaygın Hemoroidal hemoraji Bilinmiyor Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Ağız hemorajisi Bilinmiyor Yaygın Olmayan Yaygın 16 / 33 Sistem organ sınıfı Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu geçirmiş yetişkin hastalarda VTE’nin önlenmes i Bir veya daha fazla risk faktörü bulunan NVAF’lı yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmi n önlenmesi DVT ve PE tedavisi, ve tekrarlaya n DVT ve PE’nin önlenmesi (VTE Hematokezya Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan teda Yaygviısni) Olmayan Rektal hemoraji, dişeti kanaması (jinjival kanama) Seyrek Yaygın Yaygın Retroperitoneal hemoraji Bilinmiyor Seyrek Bilinmiyor Hepato-biliyer hastalıklar Anormal karaciğer fonksiyon testleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, kan bilirubin düzeyinde artış Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Gamma-glutamiltransferazda artış Yaygın Olmayan Yaygın Yaygın Alanin aminotransferazda artış Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Deri döküntüsü Bilinmiyor Yaygın Olmayan Yaygın Alopesi Seyrek Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Eritem multiforme Bilinmiyor Çok seyrek Bilinmiyor Kutanöz vaskülit Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas hemorajisi Seyrek Seyrek Yaygın Olmayan Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hematüri Yaygın Olmayan Yaygın Yaygın Üreme sistemi ve meme hastalıkları Anormal vajinal hemoraji, ürogenital hemoraji Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Uygulama bölgesinde kanama Bilinmiyor Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Araştırmalar Gizli kan pozitif Bilinmiyor Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaralanma ve zehirlenme Cerrahi ve tıbbi prosedürler Kontüzyon Yaygın Yaygın Yaygın 17 / 33 Prosedür sonrası hemoraji (prosedür sonrası hematom, yara kanaması, damar giriş bölgesi hematomu ve kateter bölgesi hematomu dahil), yara sızıntısı, kesi bölgesi kanaması (kesi bölgesi hematomu dahil), operatif kanama Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Travmatik hemoraji Bilinmiyor Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan *CV185057 çalışmasında (uzun dönem VTE koruması) genel kaşıntı ortaya çıkmamıştır. † “Beyin kanaması” terimi tüm intrakraniyal ve intraspinal hemorajileri (yani hemorajik inme veya putamen, serebral, intraventriküler veya subdural hemorajiler) kapsar. Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, APİXELİS herhangi bir doku veya organdan kaynaklanan artmış gizli veya aşırı kanama riski ile ilişkili olabilir ve bunlar post-hemorajik anemiye neden olabilmektedir. Belirtiler, semptomlar ve ciddiyet kanama yeri ve derecesi veya kapsamına göre değişkenlik gösterir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz aşımı ve tedavisi APİXELİS doz aşımı daha yüksek kanama riskine neden olabilir. Hemorajik komplikasyonlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kanamanın kaynağı incelenmelidir. Cerrahi hemostaz veya taze donmuş plazma transfüzyonu veya faktör Xa inhibitörleri için tersine çevirme ajanı uygulaması gibi uygun bir tedaviye başlanması düşünülmelidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, 3 ila 7 gün arasında 50 mg’a kadar olan dozlarda (7 gün süresince günde iki kez (bid) 25 mg veya 3 gün süresince günde bir kez (od) 50 mg) oral yolla kullanılan APİXELİS’in sağlıklı gönüllülerde klinik olarak anlamlı bir advers etkisi görülmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde 20 mg APİXELİS kullanımından 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulaması, ortalama APİXELİS EAA değerini sırasıyla % 50 ve % 27 azaltmıştır ve Cmaks üzerinde etki göstermemiştir. APİXELİS tek başına uygulandığında 13,4 saat olan ortalama yarılanma ömrü, APİXELİS ’den 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulanması ardından sırasıyla 5,3 saate ve 4,9 saate düşmüştür. Bu nedenle, APİXELİS doz aşımının veya yanlışlıkla kullanımının tedavisinde aktif kömür uygulanması yararlı olabilir. Hayatı tehdit edici veya kontrol altına alınamayan kanamadan dolayı, antikoagülasyonu tersine çevirme gerekliliği olduğu durumlar için faktör Xa inhibitörlerinin etkisini tersine çeviren bir 18 / 33 ajan mevcuttur (bkz. bölüm 4.4). Ayrıca protrombin kompleks konsantratları (PCC) veya rekombinant faktör VIIa uygulanması da düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde 4-faktörlü bir PCC’nin 30 dakikalık infüzyonunun sonunda, trombin üretim tayinindeki değişikliklerle gösterilen APİXELİS’in farmakodinamik etkilerinin tersine döndüğü görülmüştür ve infüzyonun başlamasından sonra 4 saat içinde başlangıç değerlerine ulaşılmıştır. Ancak APİXELİS alan kişilerde 4-faktörlü PCC ürünleri kullanımının kanamayı geri çevirebileceğine dair klinik deneyim bulunmamaktadır. Henüz APİXELİS alan hastalarda rekombinant faktör VIIa kullanımı ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Kanamanın düzelme derecesine göre faktör VIIa ile tekrar doz ayarlaması ve titrasyon düşünülebilir. Lokal şartlara bağlı olarak majör kanama durumunda bir hematoloğa danışılması düşünülebilir. Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, oral yoldan tek doz APİXELİS 5 mg uygulandığında hemodiyaliz APİXELİS’in EAA’ını % 14 oranında düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin APİXELİS doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF02 Etki mekanizması Apiksaban kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin III’e ihtiyaç duymaz. Apiksaban serbest ve pıhtıya bağlı faktör Xa’yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder. Apiksabanın trombosit agregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombin aracılığıyla trombosit agregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa’yı inhibe ederek, apiksaban trombin üretimini ve trombüs gelişimini engeller. Hayvan modellerinde apiksabanın kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda, hemostazı koruyan dozlarda arteryel ve venöz trombozların engellendiği gösterilmiştir. Farmakodinamik etkiler Apiksabanın farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak, apiksaban protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötik dozlarda, bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve büyük oranda değişkenlik gösterir. Apiksabanın farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılması önerilmez. Trombin üretimi tayininde apiksaban, insan plazmasında trombin üretiminin bir ölçütü olan endojen trombin potansiyelini azaltmıştır. Apiksaban, birden fazla ticari anti-FXa kitinde, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-FXa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitler arasında farklılık gösterir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testi için mevcuttur ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-FXa aktivitesi apiksaban plazma 19 / 33 konsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, apiksaban pik plazma konsantrasyonlarında maksimum değerlere ulaşır. Apiksaban konsantrasyonu ve anti-FXa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir apiksaban doz aralığında doğrusaldır. Aşağıdaki tablo her endikasyon için beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. Kalça veya diz replasman operasyonunu takiben VTE’nin önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,6 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi için apiksaban alan NVAF hastalarında sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,7 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT ve PE tedavisi veya tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 2,2 kattan daha az bir dalgalanma göstermiştir. Tablo 3 Beklenen Apiksaban kararlı durum maruziyeti ve anti-FXa aktivitesi Apiksaban Cmaks (ng/mL) Apiksaban Cmin (ng/mL) Apiksaban anti-FXa aktivitesi Maks (IU/mL) Apiksaban anti-FXa aktivitesi Min Medyan [5., 95. persentil] (IU/mL) VTE’nin önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu 2,5 mg günde iki kez 77 [41- 146] 51 [23- 109] 1,3 [0,67- 2,4] 0,84 [0,37- 1,8] İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi: NVAF 2,5 mg günde iki kez* 123 [69- 221] 79 [34- 162] 1,8 [1,0- 3,3] 1,2 [0,51- 2,4] 5 mg günde iki kez 171 [91- 321] 103 [41- 230] 2,6 [1,4- 4,8] 1,5 [0,61- 3,4] DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi (VTE tedavisi) 2,5 mg günde iki kez 67 [30- 153] 32 [11- 90] 1,0 [0,46- 2,5] 0,49 [0,17- 1,4] 5 mg günde iki kez 132 [59- 302] 63 [22- 177] 2,1[0,91- 5,2] 1,0 [0,33- 2,9] 10 mg günde iki kez 251[111- 572] 120 [41- 335] 4,2 [1,8- 10,8] 1,9 [0,64- 5,8] *ARISTOTLE çalışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2’sine dayanmaktaydı. Apiksaban ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; apiksaban maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceği istisnai durumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir. Klinik etkililik ve güvenlilik VTE önlenmesi: elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu Apiksaban klinik programı, elektif kalça veya diz replasmanı geçiren yetişkin hastaları içeren 20 / 33 geniş bir popülasyonda VTE’nin engellenmesinde apiksabanın etkililik ve güvenliliğini belirlemek amacıyla tasarlanmıştır. Toplam 8.464 hasta, günde iki kez oral 2,5 mg apiksaban (4,236 hasta) veya günde bir kez 40 mg enoksaparin (4.228 hasta) alacak şekilde, iki pivotal, çift-kör ve çok uluslu çalışmada randomize edilmiştir. Bu toplam sayıya, 75 yaş veya üzeri 1.262 hasta (apiksaban grubunda 618 hasta), düşük vücut ağırlığı olan 1.004 hasta (apiksaban grubunda 499 hasta) (≤60 kg), BMI ≥33 kg/m2 olan 1495 hasta (apiksaban grubunda 743 hasta) ve orta derece böbrek yetmezliği olan 415 hasta (apiksaban grubunda 203 hasta) dahildir. ADVANCE-3 çalışmasına elektif kalça replasmanı geçiren 5.407 hasta ve ADVANCE-2 çalışmasına elektif diz replasmanı geçiren 3.057 hasta alınmıştır. Gönüllüler, günde iki kez oral yolla verilen apiksaban 2,5 mg (po bid) veya günde bir kez subkütan uygulanan 40 mg enoksaparin (sc od) almışlardır. İlk apiksaban dozu operasyondan 12 ila 24 saat sonra verilirken enoksaparin operasyondan 9 ila 15 saat önce başlanmıştır. Hem apiksaban hem de enoksaparin ADVANCE-3 çalışmasında 32-38 gün ve ADVANCE-2 çalışmasında 10-14 gün süreyle verilmiştir. ADVANCE-2 ve ADVANCE-3 çalışmalarında (8.464 hasta) çalışılan popülasyondaki hastaların medikal hikayelerine dayanarak, hastaların % 46’sı hipertansiyon, % 10’u hiperlipidemi, % 9’u diyabet ve % 8’i koroner arter hastasıydı. VTE/tüm nedenlere bağlı ölümlerin bir bileşimi olan primer sonlanım noktasında ve proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTE-ilişkili ölümün bir bileşimi olan Majör VTE sonlanım noktasında apiksaban enoksaparine kıyasla hem elektif kalça hem de diz replasmanı geçiren hastalarda istatistiksel olarak daha üstün azalma sağlamıştır (bkz. tablo 4). Tablo 4: Pivotal faz III çalışmalarda etkinlik sonuçları. Çalışma ADVANCE-3 (kalça) ADVANCE-2 (diz) Çalışma tedavisi Doz Tedavi süresi Apiksaban 2,5 mg po bid 35 ± 3 gün Enoksaparin 40 mg sc od 35 ± 3 gün pdeğer i Apiksaban 2,5 mg po bid 12 ± 2 gün Enoksapari n 40 mg sc od 12 ± 2 gün pdeğer i Toplam VTE/tüm nedenlere bağlı ölüm Olay/gönüllü sayısı Olay Hızı 27/1949 %1,39 74/1917 %3,86 <0,00 01 147/976 %15,06 243/997 %24,37 <0, 00 01 Bağıl Risk %95 GA 0,36 (0,22, 0,54) 0,62 (0,51, 0,74) Majör VTE Olay/gönüllü sayısı Olay Hızı 10/2199 %0,45 25/2195 %1,14 0,01 07 13/1195 %1,09 26/1199 %2,17 0,03 7 3 Bağıl Risk %95 GA 0,40 (0,15, 0,80) 0,50 (0,26, 0,97) 21 / 33 Majör kanama, majör ve klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama kompoziti (CRNM), ve tüm kanamaları içeren güvenlilik sonlanım noktalarında 40 mg enoksaparin ile tedavi edilen hastalara kıyasla apiksaban ile tedavi edilenlerde benzer oranlar görülmüştür (tablo 5). Tüm kanama kriterleri operasyon bölgesi kanamasını içermiştir. Tablo 5: Pivotal faz III çalışmalarında kanama sonuçları: ADVANCE-3 ADVANCE-2 Apiksaban 2,5 mg po bid 35 ± 3 gün Enoksapari n 40 mg sc od 35 ± 3 gün Apiksaba n 2,5 mg po bid 12 ± 2 gün Enoksaparin 40 mg sc od 12 ± 2 gün Tedavi edilenlerin tamamı n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 Tedavi Süreci 1 Majör 22 (%0,8) 18 (%0,7) 9 (%0,6) 14 (%0,9) Fatal 0 0 0 0 Majör + CRNM 129 (%4,8) 134 (%5) 53 (%3,5) 72 (%4,8) Tümü 313 (%11,7) 334 (%12,6) 104 (%6,9) 126 (%8,4) Operasyon sonrası tedavi süreci 2 Majör 9 (%0,3) 11 (%0,4) 4 (%0,3) 9 (%0,6) Fatal 0 0 0 0 Majör + CRNM 96 (%3,6) 115 (%4,3) 41 (%2,7) 56 (%3,7) Tümü 261 (%9,8) 293 (%11) 89 (%5,9) 103 (%6,8) * tüm kanama kriterleri ameliyat bölgesi kanamasını içermektedir 1 Enoksaparinin ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon öncesi) 2 Apiksabanın ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon sonrası) Kanama, anemi ve transaminaz düzeylerinde anormallik (ör. alanin aminotransferaz düzeyleri) gibi advers reaksiyonların toplam i nsidansı, elektif kalça ve diz replasmanı operasyonu geçiren hastalarda yapılan Faz II ve faz III çalışmalarda enoksaparin alan hastalara kıyasla apiksaban alan hastalarda sayısal olarak daha düşüktür. Diz replasmanı operasyonunda öngörülen tedavi süresi boyunca enoksaparin kolunda gözlenmemesine karşın, apiksaban kolunda 4 PE vakası saptanmıştır. Bu yüksek PE sayısı için bir açıklama verilememektedir. Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi Klinik programda (ARISTOTLE: Apiksabana karşı varfarin, AVERROES: Apiksabana karşı ASA), 11.927 hasta Apiksabana randomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta randomize edilmiştir. Bu program, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizmin önlenmesinde Apiksabanın etkililiğini ve güvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır: • geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA) 22 / 33 • yaşın ≥75 olması • hipertansiyon • diabetes mellitus • semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf ≥II) ARISTOTLE ÇALIŞMASI ARISTOTLE çalışmasında toplam 18.201 hasta günde iki kez 5 mg apiksaban (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [% 4,7], bkz. bölüm 4.2) veya varfarin (hedef INR aralığı 2,0- 3,0) ile çift kör olarak randomize edilmiş, hastalara ortalama 20 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,1, ortalama CHADS2 skoru 2,1 olmuştur, hastaların % 18,9’unda geçirilmiş inme veya GİA vardır. Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik veya iskemik) ve sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında varfarine kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir (bkz. tablo 6). Tablo 6: ARISTOTLE çalışmasında Atriyal Fibrilasyon olan Hastalarda Etkinlik Sonuçları Apiksaban N=9,120 n (%/yıl) Varfari n N=9,081 n (%/yıl) Tehlike Oranı (%95 GA) PDeğe ri İnme veya sistemik embolizm 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66,- 0,95) 0,01 14 İnme İskemik veya belirlenmemiş 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13) Hemorajik 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35, Sistemik embolizm 15 (0,09) 17 (0,1) 0,75)87 (0,44, 1,75) Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki sürenin (TTR) medyan yüzdesi (INR 2-3) % 66 olmuştur. Apiksaban, merkezi TTR’nin farklı düzeylerinde inme ve sistemik embolizm açısından varfarine kıyasla bir azalma göstermiştir; merkeze göre TTR’nin en yüksek ¼’lük bölümünde içinde varfarine karşı Apiksaban için tehlike oranı 0,73 (%95 GA, 0,38, 1,40) olmuştur. Çalışmada ikincil sonlanım noktaları olan majör kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm, toplam Tip I hatayı kontrol etmek için önceden belirlenmiş bir hiyerarşik test etme stratejisiyle test edilmiştir. Hem majör kanama hem de tüm nedenlere bağlı ölümün kilit sekonder sonlanım noktalarında istatistiksel olarak belirgin üstünlüğe ulaşılmıştır (bkz. tablo 7). INR’nin terapötik aralıkta daha iyi tutulduğu durumlarda, apiksabanın varfarine göre tüm nedenlere bağlı ölüm ile ilişkili faydasında göreceli azalma görülür. 23 / 33 Tablo 7: ARISTOTLE çalışmasında Atriyal Fibrilasyon olan Hastalarda Sekonder sonlanım noktaları Apiksaban N=9,088 n (%/yıl) Varfarin N=9,052 n (%/yıl) Tehlike Oranı (%95 GA) PDeğeri Majör* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,6- 0,8) <0,000 1 Fatal 10 (0,06) 37 (0,24) İntrakraniyal 52 (0,33) 122 (0,8) Majör + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68(0,61- 0,75) <0,000 Tümü 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71(0,68- 1 0,75) <0,000 Diğer sonlanım noktaları 1 Tüm nedenlere bağlı ölüm 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89(0,8-1) 0,0465 Miyokard enfarktüsü 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88(0,66- 1,17) * ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama. ARISTOTLE çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için % 1,8 ve varfarin için % 2,6 olmuştur. CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçirilmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için etkililik bulguları, çalışmada incelenen genel popülasyona ilişkin birincil etkililik bulgularıyla tutarlı olmuştur. ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama) insidansı apiksaban ile% 0,76/yıl ve varfarin ile % 0,86/yıl olmuştur. CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için majör kanama bulguları, çalışmada incelenen genel popülasyona ilişkin sonuçlarla tutarlı olmuştur. AVERROES ÇALIŞMASI AVERROES çalışmasında, araştırıcılar tarafından VKA için uygun olmadığı düşünülen toplam 5.598 hasta günde iki kez apiksaban 5 mg (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [%6,4], bkz. bölüm 4.2) veya ASA tedavisine randomize edilmiştir. ASA, araştırmacının kararına göre günde bir kez 81 mg (%64), 162 mg (%26,9), 243 mg (%2,1) veya 324 mg (%6,6) dozda verilmiştir. Hastalara ortalama 14 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,9, ortalama CHADS2 skoru 2,0 olmuştur ve hastaların %13,6’sında geçirilmiş inme veya GİA vardır. AVERROES çalışmasında VKA tedavisine uygun olmama açısından yaygın nedenler; istenen aralıklarda INR’lerin elde edilememesi/olası olmaması (% 42,6), hastaların VKA tedavisini reddetmeleri (%37,4), CHADS2 skorunun 1 olması ve hekimin VKA tedavisini önermemesi (% 21,3), hastanın VKA uygulama talimatına bağlı kalacağına güvenilmemesi (% 15,0) ve acil doz değişimi durumunda hastaya ulaşılmasında güçlük olması/güçlük olmasının beklenmesini (%11,7) içermiştir. Uygun bir güvenlilik profiliyle birlikte, inmenin ve sistemik embolizmin azaldığına dair açık kanıt elde edilmesi nedeniyle AVERROES, bağımsız veri izleme kurulunun önerisi üzerine erken sonlandırılmıştır. 24 / 33 AVERROES çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için % 1,5 ve ASA için % 1,3 olmuştur. Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik, iskemik veya belirlenmemiş) veya sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında ASA’ya kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir (bkz. tablo 8). Tablo 8: AVERROES çalışmasında Atriyal Fibrilasyon olan Hastalarda Önemli Etkinlik Sonuçları Apiksaban N=2,807 n (%/yıl) ASA N=2,791 n (%/yıl) Tehlike Oranı (%95 GA) P-Değeri İnme veya sistemik embolizm* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32-0,62) <0,0001 İnme İskemik veya belirlenmemiş 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31-0,63) Hemorajik 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24-1,88) Sistemik embolizm 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03-0,68) İnme, sistemik embolizm, MI veya vasküler ölüm *† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53-0,83) 0,003 Miyokard enfarktüsü 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50-1,48) Vasküler Ölüm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65-1,17) Tüm nedenlere bağlı ölüm† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62-1,02) 0,068 * Çalışmadaki genel tip I hatanın kontrolü için tasarlanmış sıralı test stratejisiyle test edilmiştir. † İkincil sonlanım noktası. Apiksaban ve ASA arasında majör kanama insidansında istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır (bkz. tablo 9). Tablo 9: AVERROES çalışmasında Atriyal Fibrilasyon olan Hastalarda Kanama Olayları Apiksaban N=2,798 n (%/yıl) ASA N=2,780 n (%/yıl) Tehlike Oranı (%95 GA) PDeğeri Majör 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54(0,96- 2,45) 0,0716 Fatal, n 5 (0,16) 5 (0,16) İntrakraniyal, n 11 (0,34) 11 (0,35) Majör + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38(1,07- 1,78) 0,0144 Tümü 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30(1,10- 1,53) 0,0017 *ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama. † Klinik olarak anlamlı non-majör 25 / 33 AKS’li ve/veya PKG geçiren NVAF hastaları Açık etiketli, randomize, kontrollü 2’ye 2 faktoriyel olarak dizayn edilmiş olan AUGUSTUS çalışmasına, AKS’li (%43) ve/veya PKG geçirmiş 4614 NVAF hastası alınmıştır. Tüm hastalar lokal tedavi standardına göre bir P2Y12 inhibitörü (klopidogrel %90,3) almışlardır. Hastalar AKS ve/veya PKG sonrası 14 güne kadar ya günde 2 kere 5 mg apiksabana (doz azaltılması kriterlerinden 2 veya daha fazlasını karşılıyor ise günde 2 kere 2,5 mg; toplamda %4,2 düşük doz aldı) ya da VKA’ya ve ASA’ya (günde 2 kere 81 mg) ya da plaseboya randomize edilmişlerdir. Ortalama yaş 69,9’dur. Randomize edilen hastaların %94’ünün CHA2DS2-VASc skoru >2 ve %47’sinin HAS-BLED skoru >3’dür. VKA’ya randomize edilmiş hastaların terapötik alanda kalma süresi s (TTR) (INR 2-3) %56’dır (%32’si TTR altında %12’si TTR üstündedir). AUGUSTUS çalışmasının primer objektifi güvenliliği değerlendirmektir. Primer sonlanım noktası ISTH majör veya CRNM kanamadır. Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında 6. ayda primer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, apiksaban kolunda ve VKA kolunda sırasıyla 241 (%10,5) ve 332 (%14,7) hastada görülmüştür (HR = 0,69, % 95 GA: 0,58, 0,82; non-inferiorite için 2 taraflı p <0.0001 ve süperiorite için p <0.0001). VKA için TTR’nin alt grupları kullanılarak yapılan ilave analizler en yüksek kanama oranının, TTR’nin en düşük çeyreği ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Kanama oranı, apiksaban ve en yüksek TTR çeyreği arasında benzerlik göstermiştir. ASA ile plasebo karşılaştırmasında 6. ayda primer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, ASA kolu ve plasebo kolunda sırasıyla 367 (%16,1) ve 204 (%9,0) hastada görülmüştür (HR = 1,88, % 95 GA: 1,58, 2,23; 2 taraflı p <0,0001). Özellikle apiksaban ile tedavi gören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 157 (%13,7) ve 84 (%7,4) hastada görülmüştür. VKA ile tedavi gören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 208 (%18,5) ve122 (%10,8) hastada görülmüştür. Diğer tedavi etkileri çalışmanın sekonder objektifi olarak kompozit sonlanım noktaları ile değerlendirilmiştir. Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 541 (%23,5) ve 632 (%27,4) hastada görülmüştür. Ölüm veya iskemik olay (inme, miyokard enfarktüsü, stent trombozu veya acil revaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 170 (%7,4) ve 182 (%7,9) hastada görülmüştür. ASA ile plasebo karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 604 (%26.2) ve 569 (%24.7) hastada görülmüştür. Ölüm veya iskemik olay (inme, miyokard enfarktüsü, stent trombozu veya acil revaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 163 (%7,1) ve 189 (%8,2) hastada görülmüştür. 26 / 33 Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar Açık etiketli, çok merkezli EMANATE çalışması daha önce oral antikoagülan kullanmamış ya da 48 saatten az bir süre tedavi görmüş ve NVAF için kardiyoversiyon uygulanması planlanan 1.500 hastayı içermektedir. Kardiyovasküler olayların önlenmesi için hastalar, apiksaban ya da heparin ve/veya VKA içim 1:1 randomize edilmiştir. Daha önce kardiyoversiyon yapılması gerekli ise elektriksel ve/veya farmakolojik kardiyoversiyon uygulaması en az 5 doz günde 2 kere 5 mg (veya seçilen hastalarda günde iki kez 2,5 mg (bkz. bölüm 4.2)) apiksaban sonrası veya 10 mg’lık yükleme dozundan (veya seçilen hastalarda 5 mg’lık yükleme dozundan (bkz. bölüm 4.2)) en az 2 saat sonra gerçekleştirilmiştir. Apiksaban grubunda 342 hasta yükleme dozu (331 hasta 10 mg ve 11 hasta 5 mg doz) almıştır. Apiksaban grubunda (n=753) hiç inme gözlenmezken (%0); heparin ve/veya VKA grubunda (%74,8; n=747; RR 0,00, % 95 GA 0,00; 0,64) ise inme 6 (%0,8) hastada görülmüştür. Tüm nedenlere bağlı ölüm, apiksaban gurubunda 2 (%0,27) ve heparin ve/veya VKA grubunda 1 (%0,13) hastada görülmüştür. Hiçbir sistemik embolizm olayı bildirilmemiştir. Major kanama ve CRNM kanama apiksaban grubunda sırasıyla 3 (%0,41) ve 11 (%1,5) hastada görülürken heparin ve/veya VKA grubunda 6 (%0,83) ve 13 (%1,8) hastada görülmüştür. Bu deneysel çalışma, kardiyoversiyon uygulanmasında apiksaban ve heparin ve/veya VKA tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir etkililik ve güvenlilik göstermiştir. DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’nin önlenmesi (VTE tedavisi) Klinik program (AMPLIFY: enoksaparin / varfarine karşı apiksaban, AMPLIFY-EXT: plaseboya karşı apiksaban), apiksabanın DVT ve/veya PE tedavisi (AMPLIFY), ve VTE ve/veya PE için 6-12 aylık antikoagülan tedavisini takiben tekrarlayan DVT ve/veya PE’nin önlenmesi (AMPLIFY-EXT) için uzatılmış tedavinin etkililik ve güvenliliğini göstermek üzere dizayn edilmiştir. Her iki çalışma da semptomatik proksimal DVT veya semptomatik PE’si olan hastalarda randomize, paralel grup, çift-kör, çok uluslu çalışmalardı. Tüm kilit güvenlilik ve etkililik sonlanım noktaları bağımsız körlenmiş bir komite tarafından değerlendirilmiştir. AMPLIFY çalışması AMPLIFY çalışmasında toplam 5.395 hasta; 7 günlük günde iki kez 10 mg oral apiksaban’ı takiben 6 ay boyunca günde iki kez 5 mg oral apiksaban tedavisine veya en az 5 gün boyunca günde iki kez subkutan 1 mg/kg enoksaparin (INR≥2 olana kadar) ve 6 ay boyunca oral varfarin (hedef INR aralığı 2,0-3,0) tedavisine randomize edilmiştir. Ortalama yaş 56,9’dur ve hastaların %89,8’inde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur. Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki (INR 2,0-3,0) ortalama zaman yüzdesi 60,9’dur. Apiksaban, tekrarlayan semptomatik VTE veya VTE-ilişkili ölümde, değişik merkez TTR seviyelerinde azalma göstermiştir; merkezdeki en yüksek çeyrekte enoksaparin/varfarine kıyasla apiksabanın relatif riski 0.79’dur (% 95 GA, 0,39, 1,61). Çalışmada, apiksabanın tekrarlayan semptomatik VTE (ölümcül olmayan DVT veya ölümcül olmayan PE) veya VTE-ilişkili ölüm kombine primer sonlanım noktasında etkisinin enoksaparin/varfarine göre non-inferior olduğu gösterilmiştir (bkz tablo 10). 27 / 33 Tablo 10: AMPLIFY Çalışmasının Etkililik Sonuçları Apiks aban N=2,6 09 n (%) Enoksaparin / Varfarin N=2,635 n (%) Rölatif risk (%95 GA) VTE veya VTE-ilişkili ölüm 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84(0,60- 1,18)* DVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1) 23 (0,9) VTE-ilişkili ölüm 12 (0,4) 15 (0,6) VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm 84(3,2 ) 104 (4) 0,82 (0,61- 1,08) VTE veya KV-ilişkili ölüm 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57- 1,11) VTE, VTE-ilişkili ölüm, veya majör kanama 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47- 0,83) *Enoksaparin /varfarine kıyasla non-inferior (P<0.0001) Apiksabanın VTE başlangıç tedavisindeki etkililiği, PE [Rölatif risk 0,9; %95 GA (0,5-1,6)] veya DVT [Rölatif risk 0,8; %95 GA (0,5-1,3)] tedavisi hastaları arasında tutarlıydı. Etkililik yaş, cinsiyet, vücut-kütle indeksi (BMI), böbrek fonksiyonu, indeks PE büyüklüğü, DVT trombozunun yeri, ve geçmişte parenteral heparin kullanan alt gruplarda genelde tutarlıydı. Primer güvenlilik sonlanım noktası majör kanamaydı. Çalışmada, primer güvenlilik sonlanım noktasında apikasaban, enoksaparin/varfarine göre istatistiksel olarak üstündür [Rölatif risk 0,31; % 95 GA (0,17-0,55), p değeri <0,0001] (bkz. tablo 11). Tablo 11: AMPLIFY Çalışmasındaki Kanama Sonuçları Apiksaban N=2,676 n (%) Enoksaparin/ Varfarin N=2,689 n (%) Rölatif risk (%95 GA) Majör 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17- 0,55) Majör + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36- 0,55) Minör 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54- 0,7) Tümü 402 (15) 676 (25,1) 0,59 (0,53- 0,66) Herhangi bir anatomik bölgede majör kanama ve CRNM kanama enoksaparin/varfarin ile karşılaştırıldığında apiksaban grubunda genel olarak daha düşüktür. ISTH majör gastrointestinal kanama APİXELİS ile tedavi edilen hastaların 6 (% 0,2)’sında ve enoksaparin/varfarin ile tedavi edilen hastaların 17 (% 0,6)’sinde gözlenmiştir. AMPLIFY-EXT çalışması AMPLIFY-EXT çalışmasında toplam 2.482 hasta; 6 ila 12 aylık başlangıç antikoagülan tedavisini tamamladıktan sonra 12 ay boyunca günde iki kez 2,5 mg oral apiksaban, günde iki kez 5 mg oral apiksaban veya plasebo gruplarına randomize edilmiştir. Bunlardan 836 hasta (%33,7) AMPLIFY- EXT çalışmasına alınmadan önce AMPLIFY çalışmasına katılmıştır. Ortalama yaş 56,7 idir ve hastaların % 91,7’sinde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur. Çalışmada apiksabanın her iki dozu da semptomatik, tekrarlayan VTE veya tüm nedenlere 28 / 33 bağlı ölüm primer sonlanım noktalarında plaseboya göre istatistiksel olarak üstün bulunmuştur (bkz. Tablo 12). Tablo 12: AMPLIFY-EXT Çalışmasındaki Etkililik Sonuçları Apiksaba n Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829 ) Apiksaban 2,5 mg vs. plasebo Apiksaban 5,0 mg vs. plasebo n (%) Tekrarlayan VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15-0,40) * 0,19 (0,11- 0,33) * DVT** 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE** 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Tüm nedenlere bağlı ölüm 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Tekrarlayan VTE veya VTE-ilişkili ölüm 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11- 0,33) 0,20 (0,11- 0,34) Tekrarlayan VTE veya KV-ilişkili ölüm 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10, 0,32) 0,19 (0,11, 0,33) Ölümcül olmayan DVT*** 6 (0,7) 8 (1) 53 (6,4) 0,11 (0,05- 0,26) 0,15 (0,07- 0,32) Ölümcül olmayan PE*** 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22- 1,21) 0,27 (0,09- 0,8) VTE-ilişkili ölüm 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06- 1,37) 0,45 (0,12- * p değeri <0,0001 1,71) ** kompozit sonlanım noktasına etki eden birden fazla olay olan hastalarda, sadece ilk olay raporlanmıştır (örn. eğer bir kişi hem bir DVT hem de sonrasında bir PE geliştirdiyse sadece DVT raporlanmıştır). *** Bireysel hastalar birden fazla olay deneyimlemiş olabilir ve her iki sınıflandırmada da gösterilebilir. Bir VTE’nin tekrarlamasının önlenmesi için apiksabanın etkililiği; yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi (BMI), ve renal fonksiyonu içeren alt grupları içinde korunmuştur. Primer güvenlilik sonlanım noktası tedavi süresince majör kanamadır. Çalışmada her iki apiksaban dozu için majör kanama insidansı istatistiksel olarak plasebodan farklı olmamıştır. Günde iki kez apiksaban 2,5 mg ve plasebo tedavi grupları arasında majör + CRNM, minör 29 / 33 ve tüm kanama insidansında istatistiksel olarak belirgin bir fark olmamıştır (bkz. tablo 13). Tablo 13: AMPLIFY-EXT Çalışmasındaki Kanama Sonuçları Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mg vs. plasebo Apiksaban 5,0 mg vs. plasebo n (%) Majör 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09- 2,64) 0,25 (0,03- Majör + 2,24) CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1.20 (0,69- 2,10) 1.62 (0,96- 2,73) Minör 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7) 1,26 (0,91- 1,75) 1,70 (1,25- Tümü 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9) 1,24 2,31) (0,93- 1,65) 1,65 (1,26- 2,16) ISTH majör gastrointestinal kanama, günde iki kez 5 mg dozda apiksaban ile tedavi edilen 1 hastada (% 0,1) gözlenmiş, gündeiki kez 2,5 mg dozda tedavi edilen hiçbir hastada gözlenmemiş, ve plasebo ile tedavi edilen 1 hastada (% 0,1) gözlenmiştir. 5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler: Emilim: 10 mg’a kadar dozlarda APİXELİS’in mutlak yararlanımı yaklaşık %50’dir. APİXELİS hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (Cmaks) tablet alımını takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır. Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda APİXELİS EAA veya Cmaks değerlerini etkilemez. APİXELİS besinler ile birlikte veya tek başına alınabilir. APİXELİS 10 mg’a kadar oral dozlarda, maruziyet üzerinde doz orantısal artış ile lineer farmakokinetik özellik gösterir. APİXELİS, ≥ 25 mg dozlarda dissolüsyon ile sınırlı emilim ile azalmış biyoyararlanım gösterir. Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ %20 ve ~ %30 varyasyon katsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi APİXELİS’in maruziyet parametreleri düşük ila orta derece değişkenlik gösterir. 10 mg apiksabanın; 30 mL su içinde 2 adet 5 mg ezilmiş tablet süspansiyonu halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, 2 adet bütün 5 mg tabletin oral alımı sonrası gözlenen maruziyet ile karşılaştırılabilirdir. 10 mg apiksabanın; 30 g elma püresi ile 2 adet 5 mg ezilmiş tablet halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen Cmaks ve EAA; 2 adet bütün 5 mg tablet alımı ile karşılaştırıldığında sırasıyla % 21 ve % 16 daha düşük bulunmuştur. Maruziyetteki azalma klinik açıdan belirgin değildir. 60 mL G5W içinde süspansiyon haline getirilen bir adet ezilmiş 5 mg apiksaban tabletin 30 / 33 nazogastrik bir tüp aracılığı ile uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, oral tek doz 5 mg apiksaban tablet alan sağlıklı gönüllülerin dahil olduğu diğer klinik çalışmalarda gözlenenlere benzerdir. Apiksabanın tahmin edilebilen, doz orantısal farmakokinetik profiline dayanarak; yapılan çalışmalardan elde edilen biyoyararlanım sonuçları apiksabanın düşük dozları için de geçerlidir. Dağılım: İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir. Biyotransformasyon: 3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidroksilasyonu majör biyotransformasyon bölgeleridir. APİXELİS büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemiş APİXELİS insan plazmasında bulunan majör ilaçla ilişkili bileşendir ve dolaşımda aktif metabolitler görülmez. Eliminasyon: APİXELİS’in birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan APİXELİS dozunun yaklaşık %25’i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. APİXELİS’in renal atılımı toplam klerensin yaklaşık %27’sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıyla klinik ve klinik dışı çalışmalarda izlenmiştir. APİXELİS taşıma proteinleri, P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BSRP) için sübstrattır. APİXELİS’in toplam klerensi 3,3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum APİXELİS farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg’a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile orantısal artış gösterir. APİXELİS, ≥25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ile biyoyararlanımda azalma gösterir. Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği: Bozulmuş renal fonksiyonun APİXELİS pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klerensi ile değerlendirildiği üzere, APİXELİS maruziyetinde renal fonksiyonda azalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatinin klerensi 51 – 80 mL/dk), orta (kreatinin klerensi 30 – 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klerensi 15 – 29 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda, APİXELİS plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatinin klerensi olan kişilere kıyasla sırasıyla % 16, 29 ve 44 oranında artmıştır. Böbrek yetmezliğinin APİXELİS plazma konsantrasyonu ve anti-FXa aktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg 31 / 33 APİXELİS uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla APİXELİS’in EAA’ı %36 artmıştır. Tek doz 5 mg APİXELİS uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz, bu SEBH olan hastalarda APİXELİS diyaliz klerensi 18 mL/dk olacak şekilde APİXELİS EAA’ını %14 düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin APİXELİS doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez. Karaciğer yetmezliği: Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child-Pugh A skor 5 (n = 6) ve skor 6 (n = 2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın Child-Pugh B skor 7 (n = 6) ve skor 8 (n = 2) 16 sağlıklı gönüllü ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, APİXELİS 5 mg tek dozunun farmakokinetik ve farmakodinamiği karaciğer yetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Anti-faktör Xa aktivitesi ve INR’de görülen değişimler, hafif – orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir. Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık %32 daha fazladır ve Cmaks’da herhangi bir değişiklik yoktur. Cinsiyet: APİXELİS maruziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %18 daha fazladır. Etnik köken ve ırk: Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve siyah ırktan gönüllüler arasında APİXELİS farmakokinetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalça veya diz replasmanı ameliyatı ardından APİXELİS alan hastaları içeren bir popülasyon bazlı farmakokinetik analizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır. Vücut ağırlığı: Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki APİXELİS maruziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık % 30 oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir. Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki APİXELİS plazma konsantrasyonu ve birçok farmakodinamik sonlanım noktası (anti-FXa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş bir aralıkta bulunan dozların (0,5-50 mg) uygulanmasını takiben incelenmiştir. APİXELİS konsantrasyonu ve anti-faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model ile tanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen ile tutarlıdır. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, 32 / 33 fertilite ve embriyo-fetal gelişim ve jüvenil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonel çalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir. Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler APİXELİS’in kan koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanama eğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu durum insanlarla karşılaştırıldığında klinik olmayan türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlı olabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır. Sıçan sütünde muhtemelen aktif transport ile taşınmasından, süt-maternal plazma oranı (Cmaks yaklaşık 8; EAA yaklaşık 30) daha yüksek bulunmuştur. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Tablet çekirdeği Susuz laktoz (sığır kaynaklı) Mikrokristalin selüloz (E460) Kroskarmelloz sodyum (E468) Sodyum lauril sülfat (E487) Magnezyum stearat (E470b) Film kaplama: Opadry II Sarı şu bileşenleri içermektedir: Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı), Hipromelloz (E464), Titanyum dioksit (E171), Triasetin (E1518), Sarı demir oksit (E172iii) 6.2. Geçimsizlikler Geçerli değildir. 6.3. Raf ömrü 24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği 60 film kaplı tablet içeren HDPE şişede pazarlanmaktadır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir. 33 / 33 7. RUHSAT SAHİBİ Dem İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. Dem Plaza İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172 34755 Ataşehir-İstanbul Tel: 0216 4284029 Faks: 0216 4284086 8. RUHSAT NUMARASI 2024/59 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 22.02.2024 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ