Aprazol 30 MG 14 Kapsül Prospektüsü

Sayfa 1
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
APRAZOL 30 mg mikropellet kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her kapsül, 30 mg lansoprazole eşdeğer 370 mg enterik kaplı lansoprazol mikropellet içerir.
Yardımcı maddeler:
Kristalize laktoz (inek sütü kaynaklı) 12,46 mg
Sukroz 201,77 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Mikropellet Kapsül
Sarımsı-bej renkli yuvarlak mikrogranüller ihtiva eden açık yeşil gövdeli, koyu yeşil kapaklı
kapsül
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
• Duodenal ülser ve gastrik ülser,
• Reflü özofajit tedavisi ve profilaksisi,
• Helicobacter pylori (H. pylori)’nin neden olduğu ülserlerin tedavisi için uygun antibiyotik
ile birlikte H. pylori eradikasyonu,
• Sürekli NSAİ ilaç tedavisi gereken hastalardaki NSAİ ilaç ile ilişkili duodenal ve benign
gastrik ülser tedavisi ve profilaksisi,
• Semptomatik gastroözofageal reflü hastalığı,
• Eroziv özofajit tedavisi,
• Zollinger-Ellison sendromunun da dahil olduğu patolojik hipersekresyon durumları.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:
Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde lansoprazolün mutad dozları
aşağıdadır:
Duodenal ülser: Önerilen oral doz 2 hafta süreyle günde 1 kez 30 mg’dır. Bu süre içinde tam
olarak iyileşemeyen hastalarda tedavi süresi aynı dozda 2 hafta daha uzatılır.
Gastrik ülser: Önerilen oral doz 4 haftaya kadar günde 1 kez 30 mg’dır. Ülser genelde 4
hafta içinde iyileşir, ancak bu süre içinde tam olarak iyileşemeyen hastalarda tedavi süresi
aynı dozda 4 hafta daha uzatılır.
Sayfa 2
Reflü özofajit: Tavsiye edilen doz 4 hafta süreyle günde bir defa 30 mg’dır. Bu süre içinde
tam olarak iyileşmeyen hastalarda, tedavi süresi aynı dozda 4 hafta daha uzatılır.
Reflü özofajitin profilaksisi: Önerilen doz günde bir defa 15 mg’dır. Gerekli hallerde doz
günde bir defa 30 mg’a çıkartılabilir.
Helicobacter pylori eradikasyonu: Kombinasyon tedavisinde bakteriyel dirence, tedavi
süresine (genellikle 7 gün fakat bazen 14 güne çıkabilir) ve uygun antibakteriyel ajanın
seçimine dikkat edilmelidir.
Aşağıdaki antibakteriyel ajanlarla birlikte kombine olarak tavsiye edilen lansoprazol dozu 7
gün boyunca günde 2 kez 30 mg:
Klaritromisin 250-500 mg günde iki kez + amoksisilin 1 g günde 2 kez
Klaritromisin 250 mg günde iki kez + metronidazol 400-500 mg günde 2 kez
Klaritromisin; lansoprazol, amoksisilin veya metronidazol ile kombine edildiğinde H. pylori
eradikasyonu %90 oranına çıkmıştır. Altı aylık başarılı bir eradikasyon tedavisinden sonra,
tekrar enfeksiyon riski düşüktür; dolayısıyla nüks etmesi beklenmez.
Sürekli NSAİ (Non steroidal antiinflamatuar) ilaç tedavisi gereken hastalardaki NSAİ
ilaç ile ilişkili duodenal ve bening gastrik ülser tedavisi: Önerilen doz 4 hafta süreyle
günde bir defa 30 mg’dır. Bu süre içinde tam olarak iyileşmeyen hastalarda tedavi süresi 4
hafta daha uzatılabilir. İyileşmesi zor ülserli veya bu riski taşıyan hastalar için muhtemelen
daha uzun süreli bir tedavi kürü ve/veya daha yüksek doz uygulanır.
Uzun süreli NSAİ ilaç tedavisi gereken risk altındaki hastalardaki (>65 yaş ya da gastrik
veya duodenal ülser geçmişi) NSAİ ilaç ile ilişkili gastrik ve duodenal ülser profilaksisi:
Önerilen doz günde bir defa 15 mg’dır. Eğer tedavi etkisini göstermezse günde bir defa 30
mg’lık doz kullanılmalıdır.
Semptomatik gastroözafajeal reflü hastalığı: Önerilen doz günde bir defa 15 veya 30
mg’dır. Semptomlarda hızlı bir gerileme görülür. Bireysel doz ayarlamaları dikkate
alınmalıdır. 4 hafta süreyle günlük 30 mg lansoprazol verilen hastalarda herhangi bir iyileşme
görülmezse, ek bir tedavi önerilir.
Zollinger-Ellison sendromunun da dahil olduğu patolojik hipersekresyon durumları:
Önerilen başlangıç dozu günde bir defa 60 mg’dır. Doz hastanın ihtiyacına göre belirlenmeli
ve tedavi gerekli olduğu sürece devam ettirilmelidir. 180 mg’a kadar günlük dozlar
kullanılmıştır. Eğer gerekli doz günde 120 mg’dan daha yüksek ise, ikiye bölünmüş dozlar
şeklinde verilmelidir.
Uygulama şekli:
İstenen etki için APRAZOL 30 mg mikropellet kapsülleri günde bir defa sabahları aç karnına
alınmalıdır (Sabah ve akşam olmak üzere günde iki kez alındığı Helicobacter pylori
eradikasyonunun tedavisi hariçtir.).
Sayfa 3
Lansoprazol yemekten en az 30 dakika önce alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Kapsüller sıvı ile
bir bütün olarak yutulmalıdır.
Hastalar kapsüllerin açılmaması, çiğnenmemesi veya ezilmemesi konusunda uyarılmalıdır.
Kapsül yutma zorluğu olan hastalarda ve çocuklarda çalışmalar ve klinik uygulamalara göre
kapsüller aşağıdaki gibi kullanılabilir:
• Kapsül açılır. Mikropelletler az bir miktar su, elma/domates suyu ile karıştırılır veya
yumuşak bir gıda (örn. yoğurt, elma püresi) üzerine serpilerek yutulur.
• Kapsül açılır. Nazogastrik tüple uygulama için mikropelletler 40 mL elma suyu ile
karıştırılır (bkz. Bölüm 5.2).
Süspansiyon veya karışım hazırlandıktan sonra ilaç hemen uygulanmalıdır.
Mikropelletler çiğnenmemeli ve ezilmemelidir. Diğer içecek ve sıvılarda kullanım, klinik
olarak çalışılmadığı için tavsiye edilmez.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği:
Orta veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar düzenli gözlem altında tutulmalıdır ve
günlük doz yarıya indirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
1-11 yaş pediyatrik hastalarda:
≤ 30 kg olan pediyatrik hastalarda, semptomatik gastroözofajeal reflü hastalığı ve eroziv
özofajitin kısa süreli tedavilerinde tavsiye edilen doz, 12 haftaya kadar süreyle günde bir defa
15 mg’dır.
30 kg’ın üstündeki pediyatrik hastalarda tavsiye edilen doz, 12 haftaya kadar süreyle günde
bir defa 30 mg’dır.
12-17 yaş arası hastalarda:
Gastroözofajeal reflü hastalığında tavsiye edilen doz 8 haftaya kadar günde 1 kez 15 mg’dır.
Eroziv özofajitte tavsiye edilen doz 8 haftaya kadar günde bir kez 30 mg’dır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda klirensin azalması nedeniyle bireysel ihtiyaçlara göre doz ayarlaması gerekebilir.
Klinik zorunluluk yoksa günlük 30 mg dozun aşılmaması gerekir.
4.3 Kontrendikasyonlar
APRAZOL, lansoprazole ve içerdiği diğer maddelere karşı duyarlılığı olan hastalarda
kontrendikedir.
Lansoprazol atazanavir ile birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Sayfa 4
Lansoprazol dahil olmak üzere proton pompası inhibitörleri, rilpivirin içeren ilaçlarla
kontrendikedir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Klinik çalışmalarda, 1-11 yaş pediyatrik hastalara 12 haftadan fazla lansoprazol
uygulanmamıştır. Lansoprazolün önerilen süreden daha uzun süre kullanıldığında güvenli ve
etkili olup olmadığı bilinmemektedir. Pediyatrik hastalarda önerilen doz ve kullanım süresi
aşılmamalıdır.
Lansoprazol tedavisi gastrik malignite belirtileri maskeleyebilir. Bu nedenle hastalar tedaviye
başlamadan önce gastrik malignite olasılığı açısından değerlendirilmelidir.
Lansoprazol orta ve ciddi karaciğer yetmezliğinde dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve
5.2).
Akut tubulointerstisyel nefrit:
Akut tubulointerstisyel nefrit (TIN) PPI alan hastalarda gözlenmiştir ve PPI tedavisi sırasında
herhangi bir noktada ortaya çıkabilir. Hastalar, semptomatik hipersensitivite
reaksiyonlarından renal fonksiyon azalmasının spesifik olmayan semptomlarına (örn. kırıklık,
bulantı, anoreksi) kadar değişen belirti ve semptomlarla başvurabilirler. Bildirilen vaka
serilerinde, bazı hastalara biyopside ve böbrek dışı belirtilerin (örneğin; ateş, döküntü veya
artralji) yokluğunda teşhis konmuştur. Lansoprazol kesilmeli ve akut TIN şüphesi olan
hastalar değerlendirilmelidir.
Siyanokobalamin (B12 Vitamini) eksikliği:
Herhangi bir asit baskılayıcı ilaçla uzun bir süre boyunca (örneğin üç yıldan daha uzun)
günlük tedavi, hipo veya aklorhidrinin neden olduğu siyanokobalaminin (Vitamin B12)
malabsorpsiyonuna yol açabilir. Literatürde asit baskılayıcı tedavi ile ortaya çıkan
siyanokobalamin eksikliğine ilişkin nadir raporlar bildirilmiştir. Lansoprazol ile tedavi edilen
hastalarda siyanokobalamin eksikliği ile uyumlu klinik semptomlar gözlenirse bu teşhis
düşünülmelidir. Zollinger-Ellison sendromu ve uzun süreli tedavi gerektiren diğer patolojik
hipersekretuar durumları olan hastalarda, uzun süreli tedavide azalmış vücut depoları veya
vitamin B12 absorpsiyonunu azaltan risk faktörleri olan kişilerde (yaşlılar gibi) veya ilgili
klinik semptomlar gözlenirse siyanokobalamin eksikliği düşünülmelidir.
Metotreksat ile etkileşim:
Literatür, proton pompası inhibitörlerinin metotreksat ile (öncelikle yüksek dozda) eşzamanlı
kullanımının metotreksat ve/veya metabolitinin serum düzeylerini yükseltebileceğini ve
uzatabileceğini, muhtemelen metotreksat toksisitelerine yol açabileceğini belirtmektedir.
Yüksek doz metotreksat uygulamasında, bazı hastalarda proton pompası inhibitörünün geçici
olarak kesilmesi düşünülebilir.
Fundik bez polipleri:
Proton pompası inhibitörünün kullanımı, özellikle bir yıldan sonra, uzun süreli kullanımla
artan fundik bez polipleri riskinde artış ile ilişkilidir. Fundik bez polipleri gelişen proton
pompası inhibitörü kullanıcılarının çoğu asemptomatik olmuştur ve fundik bez polipleri
Sayfa 5
tesadüfen endoskopide tanımlanmıştır. Tedavi edilen duruma uygun en kısa süreli proton
pompası inhibitörü tedavisi kullanılmalıdır.
Bir yaşından küçük pediyatrik hastalarda kalp kapağı kalınlaşması riski:
Lansoprazol, bir yaşından küçük pediyatrik hastalarda onaylanmamıştır. Lansoprazol ile genç
sıçanlarda yapılan klinik olmayan çalışmalar, kalp kapağı kalınlaşmasına ait advers bir etkinin
olduğunu göstermiştir. Kalp kapağı hasarı riskinin, bir yaş ve üzerindeki hastalarla ilgili
olduğu belirtilmemiştir.
Lansoprazol, tüm proton pompası inhibitörleri (PPI’ler) gibi, gastrointestinal sistemde
normalde bulunan bakteri sayısını artırabilir. Bu durum, Salmonella, Campylobacter ve
özellikle hastanede yatan hastalarda Clostridium difficile gibi bakterilerin neden olduğu
gastrointestinal enfeksiyon riskini artırabilir.
Gastro-duodenal ülser şikayeti olan hastalarda, etiyolojik bir faktör olarak H. pylori
enfeksiyonu olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.
Lansoprazol, H. pylori eradikasyonunun tedavisi için antibiyotiklerle kombine olarak
kullanılıyorsa, ayrıca bu antibiyotiklerin de ürün bilgileri takip edilmelidir.
Bir yıldan daha uzun süredir idame tedavisi alan hastalar için sınırlı güvenlik verileri
olduğundan bu hastaların tedavileri düzenli olarak incelenmeli ve kapsamlı bir risk/yarar
değerlendirmesi yapılmalıdır.
H. pylori enfeksiyonunun eradikasyonu için tedavi edilen hastalar dışında, diyare devam
ederse, kolajen demetinin kalınlaşması veya kalın bağırsak submukozasında görülen
inflamatuvar hücrelerin infiltrasyonu ile mikroskobik kolit olasılığı nedeniyle lansoprazol
uygulaması kesilmelidir. Vakaların çoğunda, mikroskobik kolit semptomları, lansoprazolün
kesilmesiyle düzelir.
Atazanavir ve nelfinavir gibi absorpsiyonları asidik intragastrik pH’a bağlı olan HIV proteaz
inhibitörleri ile lansoprazolün birlikte uygulanması, biyoyararlanımlarındaki önemli azalma
nedeniyle önerilmez (bkz. Bölüm 4.5). Lansoprazolün HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte
uygulanması kaçınılmazsa, yakın klinik izleme önerilir.
Lansoprazol kullanan hastalarda çok nadir kolit vakalarına rastlanmıştır. Bu yüzden, şiddetli
ve/veya sürekli diyare vakalarında tedavinin sonlandırılması göz önünde bulundurulmalıdır.
Peptik ülser tedavisinde, sürekli NSAİ ilaç tedavisi alma ihtiyacı olan yüksek riskli hastalarda
(örn. geçmiş gastrointestinal kanama, perforasyon veya ülser, ilerlemiş yaş, üst GI advers
etkileri ihtimalini artırdığı bilinen ilaçlarla [örn.; kortikosteroidler veya antikoagülanlar]
birlikte kullanım, ciddi bir eşzamanlı hastalık faktörü varlığı veya önerilen NSAİ ilacın
maksimum dozlarının uzun süreli kullanımı) kontrollü olunmalıdır.
Kemik kırığı:
Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça,
el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğini
düşündürmektedir. Proton pompası inhibitörleri, özellikle yüksek dozlarda ve uzun süreli (>1
yıl) kullanıldıklarında, ağırlıklı olarak yaşlılarda veya diğer bilinen risk faktörlerinin
Sayfa 6
varlığında kalça, bilek ve omurga kırığı riskini orta derecede artırabilir. Hastalar, tedavi
edildikleri durum için uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar.
Gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörlerinin genel kırık riskini %10-40 oranında
artırabileceğini belirtmektedir. Bu artışın bir kısmı diğer risk faktörlerine bağlı olabilir.
Osteoporoz riski taşıyan hastalar mevcut klinik kılavuzlara göre bakım almalı ve yeterli D
vitamini ve kalsiyum almalıdırlar.
Hipomagnezemi
PPI’larla en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra
nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Yorgunluk, tetani,
deliryum, konvülsiyonlar, baş dönmesi ve ventriküler aritmi gibi ciddi hipomagnezemi
belirtileri ortaya çıkabilir, ancak bunlar sinsice başlayabilir ve gözden kaçabilir. Çoğu hastada
hipomagnezemi tedavisi magnezyum replasmanını ve PPI tedavisinin kesilmesini
gerektirmektedir. Uzun süre tedavi alması beklenen ya da PPI’ları digoksin gibi ilaçlar ya da
hipomagnezemiye neden olabilecek ilaçlarla (örn. diüretikler) birlikte alan hastalar için, sağlık
mesleği mensupları PPI tedavisine başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak
magnezyum düzeylerini takip edebilirler.
Nöroendokrin tümörler için yapılan incelemelerle etkileşimler
Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A
(CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanı
incelemelerinde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Eğer seri testler yapılıyorsa (örn.
monitörizasyon için), testler arasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler aynı
laboratuarda yapılmalıdır.
Artan Kromogranin A (CgA) düzeyi, nöroendokrin tümörler için yapılan araştırmaları
etkileyebilir. Bu etkileşimi önlemek için, lansoprazol tedavisi CgA ölçümlerinden en az
5 gün önce durdurulmalıdır. İlk ölçümden sonra CgA ve gastrin düzeyleri referans
aralığa dönmediyse, proton pompa inhibitörü tedavisinin kesilmesinden 14 gün sonra
ölçümler tekrarlanmalıdır.
Subakut kütanöz lupus eritematozus
Proton pompa inhibitörleri çok seyrek olarak subakut kütanöz lupus eritematozus vakaları ile
ilişkilendirilmiştir. Özellikle derinin güneşe maruz kalan alanlarında olmak üzere lezyonların
ortaya çıkması ve artraljinin eşlik etmesi durumlarında hasta acilen tıbbi yardım almalı ve
sağlık mesleği mensubu APRAZOL tedavisinin kesilmesini değerlendirmelidir. Daha önce bir
proton pompa inhibitörü tedavisi sonrası subakut kütanöz lupus eritematozus gelişmiş olması,
aynı durumun diğer proton pompa inhibitörleri ile de görülme riskini arttırır.
Her bir APRAZOL 12,46 mg laktoz içerdiğinden nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp
laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı
kullanmamaları gerekir.
Her bir APRAZOL 201,77 mg sukroz içerdiğinden nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı,
glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu
ilacı kullanmamaları gerekir.
Sayfa 7
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Lansoprazolün diğer ilaçlar üzerindeki etkileri
Absorpsiyonu pH’a bağımlı olan ilaçlar
Lansoprazol, mide pH’ının biyoyararlanım için kritik olduğu durumlarda ilaçların
absorpsiyonunu engelleyebilir.
HIV proteaz inhibitörleri/Antiretroviral İlaçlar:
Atazanavir: ve nelfinavir gibi absorpsiyonları asidik intragastrik pH’ya bağlı olan HIV
proteaz inhibitörleri ile lansoprazolün birlikte uygulanması, biyoyararlanımlarındaki önemli
azalma nedeniyle önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). Bir çalışmada, sağlıklı gönüllülerde
lansoprazolün (günde bir kez 60 mg) 400 mg atazanavir ile birlikte uygulanması atazanavir
maruziyetinde önemli bir azalmaya neden olmuştur (EAA ve Cmaks değerlerinde yaklaşık %90
azalma).
Lansoprazol ile birlikte kullanıldığında bazı antiretroviral ilaçlara (örn. rilpivirin, atazanavir
ve nelfinavir) maruziyetin azalması, antiviral etkiyi azaltabilir ve ilaç direnci gelişimini teşvik
edebilir.
Lansoprazol ile birlikte kullanıldığında diğer antiretroviral ilaçlara (örneğin, sakinavir) artan
maruziyet, antiretroviral ilaçların toksisitesini artırabilir.
Lansoprazol ile klinik olarak anlamlı etkileşimlere yol açmayan başka antiretroviral ilaçlar da
vardır.).
Ketokonazol ve itrakonazol: Ketokonazol ve itrakonazolün gastrointestinal kanaldan
absorpsiyonu mide asidi varlığında artar. Lansoprazol kullanımı ketokonazol ve itrakonazolün
alt-terapötik konsantrasyonlarına yol açabileceğinden kombinasyondan kaçınılmalıdır.
Mikofenolat mofetil (MMF): Sağlıklı gönüllülerde ve MMF alan organ nakli
hastalarında PPI’lerin birlikte uygulanmasının, muhtemelen artan gastrik pH’da MMF
çözünürlüğündeki azalmaya bağlı olarak aktif metabolit olan mikofenolik asit (MPA)
maruziyetini azalttığı bildirilmiştir. Lansoprazol ve MMF alan organ nakli hastalarında
azalmış MPA maruziyetinin organ reddi üzerindeki klinik önemi belirlenmemiştir. MMF
alan organ nakli hastalarında lansoprazol dikkatli kullanılmalıdır.
Digoksin: Lansoprazol ve digoksinin birlikte kullanımı digoksin plazma seviyelerinde artışa
yol açabilir. Bu sebeple lansoprazol ile tedaviye başlanırken ve sonlandırılırken digoksin
plazma seviyeleri takip edilmeli ve gerektiğinde digoksin dozu ayarlanmalıdır.
P450 enzimleri ile metabolize olan ilaçlar
Lansoprazol CYP3A4 ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırabilir.
Lansoprazolün bu enzim tarafından metabolize edilen ve dar bir terapötik alanı olan ilaçlarla
birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Varfarin: PPI ve varfarin’i birlikte alan hastalarda INR ve protrombin zamanının arttığına dair
raporlar vardır. INR ve protrombin zamanındaki artışlar anormal kanamaya ve hatta ölüme
neden olabilir. Lansoprazol ve varfarin ile birlikte tedavi edilen hastaların, INR ve protrombin
zamanındaki artış açısından izlenmesi gerekebilir.
Sayfa 8
Teofilin: Lansoprazol teofilinin plazma konsantrasyonunu azaltarak o dozda beklenen klinik
etkisini düşürebilir. İki ilacın birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Takrolimus: Lansoprazol ile birlikte kullanımı takrolimusun (bir CYP3A ve P-gp substratı)
plazma konsantrasyonlarını artırır. Lansoprazol maruziyeti takrolimusun ortalama
maruziyetini %81’e kadar artırır. Lansoprazol ile birlikte tedavi başlatılırken veya
sonlandırılırken takrolimusun plazma konsantrasyonlarının takip edilmesi önerilir.
P-glikoprotein ile taşınan ilaçlar
Lansoprazolün in vitro taşıyıcı protein P-glikoprotein’i (P-gp) engellediği gözlenmiştir.
Bunun klinik uygunluğu bilinmemektedir.
Klaritromisin ve amoksisilin ile kombine terapi: Klaritromisinin diğer ilaçlarla birlikte
uygulanması, potansiyel olarak ölümcül aritmiler dahil olmak üzere ciddi advers
reaksiyonlara yol açabilir ve kontrendikedir. Amoksisilin ayrıca ilaç etkileşimlerine sahiptir.
Nöroendokrin tümör araştırmaları ile etkileşimler: CgA seviyeleri, gastrik asiditede
PPI’nın neden olduğu düşüşlere sekonder olarak yükselir. Artan CgA seviyesi,
nöroendokrin tümörler için tanısal araştırmalarda yanlış pozitif sonuçlara neden olabilir.
Diğer ilaçların lansoprazol üzerindeki etkileri
CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörleri
Güçlü inhibitörlerle birlikte kullanıldığında lansoprazol maruziyetinin artması beklenir.
Fluvoksamin: Lansoprazolün CYP2C19 inhibitörü fluvoksamin ile birlikte kullanımı sırasında
doz azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır. Lansoprazolün plazma konsantrasyonları 4
katına kadar artar.
CYP2C19 ve CYP3A4’ü indükleyen ilaçlar
Rifampisin ve St John’s wort (Hypericum perforatum) gibi CYP2C19 veya CYP3A4’ü
etkileyen enzim indükleyicileri lansoprazolün serum konsantrasyonlarını belirgin şekilde
azaltabilir.
Diğerleri Metotreksat: Yüksek dozda metotreksat ile eşzamanlı kullanım, metotreksat
ve/veya metabolitinin serum düzeylerini yükseltebilir ve uzatabilir, bu durum muhtemelen
metotreksat toksisitelerine yol açabilir.
Sükralfat/Antasitler: Sükralfat/Antasitler lansoprazolün biyoyararlanımını azaltabilir. Bu
yüzden lansoprazol, bu ilaçların kullanımından en az 1 saat sonra alınmalıdır.
Lansoprazolün NSAİ ilaçlar ile etkileşimini gösteren önemli klinik bir çalışma yoktur.
Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Sayfa 9
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması yapılmamıştır
Sekretin stimülasyon testi ile etkileşim: Sekretin stimülasyon testine yanıt olarak gastrin
sekresyonundaki hiper-yanıt, yanlış bir şekilde gastrinoma düşündürür. Gastrin
düzeylerinin başlangıç değerlerine dönmesini sağlamak için değerlendirmeden en az 28
gün önce lansoprazol tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.
THC için yanlış pozitif idrar testleri: PPI alan hastalarda tetrahidrokanabinol (THC)
için yanlış pozitif idrar tarama testleri bildirilmiştir. Pozitif sonuçları doğrulamak için
alternatif bir doğrulama yöntemi düşünülmelidir.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkin doğum kontrolü uygulanmasına gerek
yoktur.
Gebelik dönemi
Lansoprazol için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da
doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu
göstermemektedir.
Bu sebeple gebelik döneminde lansoprazol kullanımı önerilmemektedir.
Laktasyon dönemi
Lansoprazol ve metabolitlerinin deney hayvanlarında anne sütüne geçtiği saptanmıştır ancak
insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütüne geçtiği
bilindiğinden, anne sütü alan bebeklerde ciddi yan etkiye yol açma potansiyeli ve hayvan
çalışmalarında karsinojenite potansiyeline sahip olduğu saptandığından, ilacın anne için
önemi de düşünülerek; emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da APRAZOL
tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin
karar verilmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Lansoprazolün fertilite üzerindeki etkisine ilişkin hiçbir insan verisi mevcut değildir.
Lansoprazolün, 150 mg/kg/gün oral dozlarda (vücut yüzey alanına göre önerilen insan
dozunun 40 katı) uygulandığı dişi ve erkek sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerine
bir etkisi görülmemiştir.
Hamile sıçanlara maksimum 150 mg/kg/gün (vücut yüzey alanına göre önerilen insan
dozunun 40 katı) ve hamile tavşanlara 30 mg/kg/gün (vücut yüzey alanına göre önerilen insan
dozunun 16 katı) oral dozlarda uygulandığı teratojenite çalışmalarında fertilitenin bozulması
veya fetus hasarını gösteren herhangi bir veri saptanmamıştır.
Sayfa 10
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Baş dönmesi, vertigo, görme bozuklukları ve somnolans gibi advers etkiler görülebilir (bkz.
Bölüm 4.8). Bu koşullar altında reaksiyon kabiliyeti azalabilir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Klinik çalışmalarda lansoprazol ile ilgili en sık bildirilen yan etkiler ve ilaçla ilişkisi daha
belirgin olan istenmeyen reaksiyonlar aşağıda vücut sistemlerine göre sıklık derecesine göre
listelenmiştir.
Her bir sistem organ sınıfı içinde advers etkiler, aşağıdaki tanımlamalara uygun olarak
sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000
ila <1/100);seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki
verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor
Kan ve lenf
sistemi
hastalıkları
Trombositopeni,
eozinofili,
lökopeni
Anemi Agranülositoz,
Pansitopeni
Bağışıklık sistemi
hastalıkları
Anjioödem Anafilaktik şok
Metabolizma ve
beslenme
hastalıkları
Hipomagnezemi
(bkz. Bölüm 4.4)
Hipokalsemi,
Hipokalemi
Psikiyatrik
hastalıklar
Depresyon İnsomnia,
halüsinasyon,
konfüzyon
Görsel
halüsinasyonlar
Sinir sistemi
hastalıkları
Baş ağrısı, baş
dönmesi
Huzursuzluk,
vertigo, parestezi,
somnolans,
tremor
Göz hastalıkları Görme
bozuklukları
Gastrointestinal
hastalıklar
Bulantı, diyare,
karın ağrısı,
konstipasyon,
kusma, flatulans,
ağız veya boğaz
kuruması, fundik
bez polipleri
(benign)
Glossit, özofagus
kandidiyazı,
pankreatit, tat
alma bozuklukları
Kolit, stomatit
Hepato-bilier
hastalıklar
Karaciğer enzim
seviyelerinde
artış
Hepatit, sarılık
Sayfa 11
Deri ve deri altı
doku hastalıkları
Ürtiker, kaşıntı,
kızarıklık
Peteşi, purpura,
saç kaybı, eritema
multiforma,
fotoduyarlılık
Stevens- Johnson
sendromu, toksik
epidermal
nekroliz
Subakut kütanöz
lupus
eritematozus (bkz.
Bölüm 4.4)
Kas-iskelet
bozuklukları, bağ
doku ve kemik
hastalıkları
Artralji, miyalji,
kalça, el bileği ya
da omurgada kırık
(bkz. Bölüm4.4)
Böbrek ve idrar
yolu hastalıkları
İnterstisyel nefrit
Üreme sistemi ve
meme hastalıkları
Jinekomasti
Genel
bozukluklar ve
uygulama
bölgesine ilişkin
hastalıkları
Yorgunluk Ödem Ateş, hiperhidroz,
anoreksi, impotans
Araştırmalar Kolesterol ve
trigliserid
seviyelerinde
artış, hiponatremi
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Lansoprazol doz aşımının insanlar üzerindeki etkileri (akut toksisite düşük olmasına rağmen)
bilinmemektedir, bu nedenle tedavisine yönelik talimatlar verilememektedir. Ancak,
çalışmalarda lansoprazol oral yolla 180 mg’a kadar ve intravenöz yolla 90 mg’a kadar
kullanılmış ve herhangi belirgin bir istenmeyen etki görülmemiştir.
Lansoprazolün doz aşımında olası semptomlar için Bölüm 4.8.’e bakınız.
Raporlanan bir doz aşımı vakasında 600 mg lansoprazol alan bir hasta hiçbir advers etki
göstermemiştir. Sıçanlarda 5000 mg/kg [Vücut yüzey alanına (BSA) göre 30 mg insan
dozunun yaklaşık 1300 katı] ve farelerde 5000 mg/kg’a (BSA’ya göre 30 mg insan dozunun
yaklaşık 675,7 katı) kadar uygulanan oral lansoprazol dozları sonucunda hiçbir ölüm vakasına
veya klinik bir işarete rastlanmamıştır.
Doz aşımından şüphelenilen durumlarda hasta gözetim altında tutulmalıdır. Lansoprazol
hemodiyaliz ile dolaşımdan uzaklaştırılamaz. Gerekli hallerde, mide yıkama, aktif kömür ve
semptomatik tedavi önerilmektedir.
Sayfa 12
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörleri
ATC kodu: A02B C 03
Lansoprazol, bir gastrik proton pompası inhibitörüdür. Mide pariyetal hücrelerinin H+
/K+ –
ATPaz enziminin aktivasyonunu inhibe ederek gastrik asit oluşumunun son basamağını
engeller. İnhibisyon doza bağlı ve geri dönüşlüdür hem bazal hem de uyarılmış gastrik asit
sekresyonunu etkiler. Lansoprazol pariyetal hücrelerde konsantre halde bulunur ve asidik
ortamlarında aktif hale gelir. Bunun üzerine enzim aktivitesinin inhibisyonuna neden olan
H+/K+- ATPaz enziminin sülfidril grubu ile reaksiyona girer.
Gastrik asit sekresyonu üzerine etkisi:
Lansoprazol selektif bir pariyetal hücre proton pompası inhibitörüdür. Lansoprazolun tek oral
dozu pentagastrin-uyarılmış mide asidi sekresyonunu %80’e yakın inhibe eder. Yedi gün
süreyle tekrarlanan günlük uygulamadan sonra gastrik asit sekresyonunda yaklaşık %90
inhibisyon oluşturur. Mide asidinin bazal sekresyonu üzerinde karşılıklı bir etkisi vardır. 30
mg tek doz bazal sekresyonu % 70’e kadar indirir ve hastanın semptomları ilk dozdan itibaren
düzenli olarak rahatlar. Sekiz günlük tekrarlayan uygulama sonucunda azalma yaklaşık
%85’tir. Semptomların hızlı rahatlaması günlük tek kapsül (30 mg) ile elde edilir ve duodenal
ülserli hastaların çoğu 2 hafta içinde, gastrik ülser ve reflü özofajiti olan hastaların çoğu 4
hafta içinde iyileşir. Lansoprazol gastrik asiditeyi azaltarak uygun antibiyotiğin H. pylori’ye
karşı etkin olabileceği ortamı oluşturur.
Lansoprazol dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite gastrointestinal
sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası
inhibitörleri ile tedavi Salmonella ve Camphylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan
hastalarda Clostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsa
arttırabilir.
Antisekretuar tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, azalan asit sekresyonuna yanıt olarak serum
gastrin artar. Ayrıca mide asiditesinin azalması nedeniyle CgA artar. Artan CgA seviyesi,
nöroendokrin tümörler için yapılan araştırmaları etkileyebilir.
Mevcut yayınlanmış kanıtlar, proton pompası inhibitörlerinin CgA ölçümlerinden 5 gün ila
2 hafta önce kesilmesi gerektiğini göstermektedir. Bu durum, PPI tedavisini takiben sahte
bir şekilde yükselebilecek CgA seviyelerinin referans aralığa dönmesine izin vermek içindir.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Lansoprazol, aside dayanıksız bir kimyasal yapıya sahip olması nedeniyle midede kimyasal
değişime uğramasının önlenmesi ve sistemik biyoyararlanımının artırılması amacıyla
bağırsaktan emilimini sağlayan enterik kaplı formülasyon şeklinde uygulanır.
Sayfa 13
Enterik-kaplı formülasyon şeklinde oral yoldan uygulanan lansoprazolün absorpsiyonu
hızlıdır ve maksimum serum konsantrasyonuna yaklaşık 1,7 saatte ulaşılır. Lansoprazol
tekrarlayan dozlarda uygulandığında vücutta birikmez ve farmakokinetik özellikleri değişmez.
Lansoprazol hızlıca emilir, oral uygulamadan 1,7 saat sonra Cmaks değerlerine ulaşılır ve
biyoyararlanımı %80’dir. Midede besin maddelerinin bulunması halinde lansoprazolün
absorpsiyonu azalır. İlacın aç karnına değil de yemekten sonraki 30 dakika içinde verilmesi,
Cmaks ve EAA değerlerinde yaklaşık %50-70 oranında azalmaya yol açmıştır. Sağlıklı
kişilerde ortalama plazma yarı ömrü 1,5 (±1,0) saattir.
Dağılım:
Lansoprazol %97 oranında proteine bağlanır. 0,05-5,0 mcg/ml konsantrasyon aralığında
plazma proteinlerine bağlanma oranı değişmez.
Biyotransformasyon:
Lansoprazol yüksek oranda karaciğerde metabolize olur; plazmada ölçülebilir miktarlarda iki
metaboliti (hidroksillenmiş sülfinil ve sülfon) saptanmıştır. Bu metabolitlerin antisekretuar
aktivitesi yoktur veya çok düşüktür. Lansoprazolün metabolizması esas olarak CYP2C19
enzimi tarafından katalize edilir. CYP3A4 enzimi de metabolizmaya katkıda bulunur.
Lansoprazolün pariyetal hücre kanalcıklarında H+
/K+ ATPaz yolu ile asit üretimini engelleyen
iki aktif metabolite dönüştüğü düşünülmekle birlikte, bu metabolitler kanda gösterilememiştir.
Bu metabolitler sistemik dolaşımda bulunmaz.
Eliminasyon:
Lansoprazolün eliminasyon yarı-ömrü onun gastrik asit sekresyonunu ne kadar süre inhibe
ettiğini yansıtmamaktadır. Plazma eliminasyon yarı-ömrü 2 saatten kısa iken, asit inhibitör
etkisi 24 saatten uzun sürer. Yaşlılarda eliminasyon yarı-ömrü 2-3 saattir.
Lansoprazolün oral yoldan tek doz uygulanmasının ardından, idrarda değişmemiş ilaç
saptanmamıştır. Bir çalışmada; C14’ün oral yoldan tek doz uygulanmasının ardından,
uygulanan radyasyonun yaklaşık 1/3’ü idrarda, 2/3’ü feçeste saptanmıştır. Bu durum
lansoprazolün metabolitlerinin anlamlı olarak safra ile atıldığını göstermektedir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
15-60 mg aralığında oral yoldan tek doz uygulanması ile elde edilen maksimum serum
konsantrasyonları (Cmaks) ve eğri altında kalan (EAA) değerleri uygulanan doz ile orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği
Şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda, 60 mg lansoprazolün uygulanmasının ardından
plazma proteinlerine bağlanma oranı %1-1,5 oranında azalmaktadır. Böbrek yetmezliği
olanlarda eliminasyon yarı ömrü kısalmış, toplam EAA (serbest ve proteinlere bağlı) değeri
azalmıştır. Ancak plazmadaki serbest lansoprazolün EAA değeri böbrek yetmezliği derecesi
ile ilişkili değildir, Cmaks ve Tmaks değerleri sağlıklı insanlardakine benzerdir. Böbrek
yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Karaciğer yetmezliği
Değişik derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ortalama plazma yarılanma ömrü 1,5
saatten 3,2-7,2 saate kadar uzamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastaların kararlı durumdaki
Sayfa 14
ortalama EAA değerleri %500’e kadar yükselmiştir. Ağır hepatik yetmezliği olan hastalarda
lansoprazolün dozu azaltılmalıdır.
Geriyatrik popülasyon
Yaşlı hastalarda lansoprazolün klirensi azalır ve eliminasyon yarı ömrü %50-100 oranında
artar. Yaşlı hastalarda ortalama yarı ömrü 1,9-2,9 saat olduğundan, tekrarlayan dozlarda
günde 1 kez uygulanması ile akümüle olmadığı saptanmıştır. Yaşlılarda doruk plazma
düzeyleri değişmez.
Pediyatrik popülasyon
Yaşları 1-17 arasında olan çocuklarda 30 kg’ın altında olanlar için 15 mg ve üzerinde olanlar
için 30 mg dozla yapılan farmakokinetik değerlendirme yetişkinlerdekine benzer
bulunmuştur. Lansoprazolün 2-3 aylıktan 1 yaşa kadar olan çocuklarda 17 mg/m2 vücut yüzey
alanı veya 1 mg/kg dozda yapılan araştırmada da maruziyeti yetişkinlerdekine benzerdir.
2-3 aylıktan daha küçük infantlarda, 1 mg/kg ve 0,5 mg/kg tek doz ile yetişkinlere kıyasla
lansoprazole daha yüksek maruziyet görülmüştür.
CYP2C19’ü zayıf metabolize edenler
CYP2C19 genetik polimorfizm konusudur, popülasyonun %2-6’sında bulunur ve zayıf
metabolizörler olarak adlandırılır. Mutant bir CYP2C19 allelinin homozigotudur ve bu
nedenle CYP2C19 enziminin fonksiyonu yetersizdir. Lansoprazol maruziyeti, zayıf
metabolizörlerde güçlü metabolizörlerdekinin birkaç katından fazladır.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar doz toksisitesi, üreme toksisitesi ve genotoksitite
çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar üzerine zararlı etkileri olmadığını
göstermiştir.
Sıçanlarda yapılan iki karsinojenite çalışmasında lansoprazol, doza bağlı gastrik ECL hücre
hiperplazisi ve asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı olarak hipergastrinemi ile ilişkili ECL
hücre karsinoidleri üretmiştir. Ayrıca Leydig hücre hiperplazisi ve benign Leydig hücre
tümörleri ile intestinal metaplazi gözlenmiştir. On sekiz aylık uygulamadan sonra retinal
atrofi oluşmuştur. Bu durum maymun, köpek ve farelerde görülmemiştir.
Fare karsinojenite çalışmalarında, karaciğer tümörleri ve rete testis adenomunun yanı sıra
doza bağlı gastrik ECL hücre hiperplazisi gelişmiştir.
Bu bulguların klinik olarak ilişkisi bilinmemektedir.
Yavru hayvan çalışmaları:
Yavru sıçanlarda lansoprazol, doğum sonrası 7. günden (yeni doğan insanlara eşdeğer yaş)
doğum sonrası 62. güne (insanlarda yaklaşık 14 yıla eşdeğer yaş) kadar uygulanmıştır.
Yavru sıçanlarda yapılan çalışmalar (8 haftalık çalışma, 6 haftalık toksikokinetik doz
titrasyonu çalışması, gelişimsel duyarlılık çalışması) kalp kapağı kalınlaşması insidansının
arttığını göstermiştir. 4 haftalık ilaçsız bir iyileşme döneminden sonra bulgular tersine
dönmüştür. Doğum sonrası 21. günden (insanlarda yaklaşık 2 yıla eşdeğer yaş) daha genç
Sayfa 15
yavru sıçanlar, kalp kapağı kalınlaşmasının gelişimine daha duyarlı olmuştur. Beklenen insan
maruziyetine ilişkin güvenlik marjı, gözlenmeyen etki düzeyinde (NOEL) (8 haftalık çalışma,
6 haftalık toksikokinetik doz titrasyon çalışması) veya gözlenen en düşük etki düzeyinde
(LOEL) (gelişimsel duyarlılık çalışması) EAA’ya dayalı olarak juvenil çalışmalardaki
maruziyetin 3 ila 6 katı aralığındadır.
Bu çalışmalar erkek üreme dokusundaki (testis ve epididimis) değişiklikleri de göstermiştir.
Ayrıca, erkek veya dişi sıçanlarda büyüme geriliği kaydedilmiştir. Ancak bu durum, yalnızca
erkeklerde gecikmiş femoral büyüme plakası kalınlığına yol açmıştır.
Bu bulguların pediyatrik hastalarla ilişkisi bilinmemektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum lauril sülfat
Disodyum fosfat
Hidroksipropil selüloz
Kristalize laktoz (inek sütü kaynaklı)
Hidroksipropil metil selüloz
Talk
Titanyum dioksit
Polietilen glikol 6000
Polisorbat 80
Poliakrilat
Kolloidal silikon dioksit
Sukroz
Mısır nişastası
Jelatin (sığır kaynaklı)
İndigo karmin
Kinolin sarısı
6.2 Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3 Raf ömrü
36 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C’nin altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve ışıktan koruyarak saklanmalıdır.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Sayfa 16
Kutuda, içi LDPE contalı, dışı HDPE olan emniyetli tip beyaz kapaklı, desikantla birlikte
amber renkli cam şişede, 14-28 kapsüller kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Herhangi bir kullanılmamış ürün veya atık materyal “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”
ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
HÜSNÜ ARSAN İLAÇLARI A.Ş.
Beyoğlu-İSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI
182/80
9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 13.06.1997
Ruhsat yenileme tarihi: 24.11.2009
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ