Argazem 250 Mg/2,5 Ml I.V. Infüzyonluk Çözelti Konsantre Flakon Prospektüs

1 / 20
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini
sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a
bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ARGAZEM 250 mg/2,5 mL I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre
Steril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir flakon,
250 mg argatroban monohidrat içerir.
Yardımcı madde(ler):
Susuz alkol…………………………..…………….1000 mg (hacmin %50’si)
D-sorbitol………………………………………..…750 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre
Berrak renksiz ila soluk sarı arası renkte çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Parenteral antitrombotik tedaviye gereksinim duyan, heparin kaynaklı trombositopeni (HIT)
tip II’li erişkin hastalarda antikoagülan olarak kullanılır.
Tanı, HIPAA (heparin kaynaklı trombosit aktivasyon testi) ile veya eşdeğer bir test ile teyit
edilmelidir. Ancak, bu tür doğrulama işlemleri tedavi başlangıcının gecikmesine neden
olmamalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
2 / 20
Başlangıç dozu
ARGAZEM ile tedavi koagülasyon hastalıkları konusunda deneyimli bir hekimin gözetimi
altında başlatılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği olmayan yetişkin HIT tip II’li hastalarda başlangıç dozu, devamlı
infüzyon şeklinde uygulanan 2 mikrogram/kg/dk’dır. ARGAZEM uygulamadan önce, heparin
tedavisi kesilmelidir ve bazal aPTT (aktive parsiyel tromboplastin zamanı) değeri elde edilmiş
olmalıdır.
Standart öneriler
İzleme:
Genel olarak, ARGAZEM ile tedavi aPTT kullanılarak izlenir.
Antikoagülan etkiye yönelik testler (aPTT dahil olmak üzere), genellikle ARGAZEM’in
başlatılmasından sonraki 1-3 saat içinde kararlı durum düzeylerine ulaşır.
Kararlı durum aPTT için hedeflenen aralık, başlangıç bazal değerin 1,5-3 katıdır fakat bu
değer 100 saniyeyi geçmez.
Hedef aPTT’yi elde etmek için doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Doz değişimleri).
aPTT’nin hedeflenen aralıkta olduğunu teyit etmek için infüzyon başlangıcından 2 saat sonra
aPTT değeri kontrol edilmelidir. Bundan sonra, aPTT en az günde bir kez izlenmelidir.
Doz değişimleri:
ARGAZEM’in başlangıç dozundan sonra, doz, kararlı durum aPTT değeri istenen terapötik
aralıkta (100 saniyeyi geçmeyecek şekilde ilk bazal değerin 1,5-3 katı) olana kadar klinik
gidişe göre ayarlanabilir. aPTT’nin yüksek bulunması durumunda (bazal değerin 3 katından
fazla veya 100 saniyeden fazla), infüzyon, aPTT değeri istenen aralık içinde yani bazal
değerin 1,5-3 katı oluncaya kadar kesilmeli ve infüzyona önceki infüzyon hızının yarısı hızda
tekrar başlanmalıdır. aPTT değeri 2 saat sonra tekrar kontrol edilmelidir.
Önerilen maksimum doz 10 mikrogram/kg/dk’dır. Daha uzun süreli uygulamaya dair sınırlı
klinik deneyim bulunsa da önerilen maksimum tedavi süresi 14 gündür (bkz. Bölüm 5.1).
3 / 20
Standart doz programı
Başlangıç infüzyon hızı 2 mikrogram/kg/dk
Kritik hasta/karaciğer yetmezliği
olan hastalar
Başlangıç infüzyon hızı 0,5
mikrogram/kg/dk
aPTT (s) İnfüzyon hızı
değişimi
Sonraki aPTT
İnfüzyon hızı
değişimi
Sonraki aPTT
< bazal değerin
1,5 katı
0,5
mikrogram/kg/dk
olarak artırılır
2 saat
0,1
mikrogram/kg/dk
olarak artırılır
4 saat
Bazal değerin
1,5-3 katı (100
saniyeden az)
Değişiklik yok
2 saat; art arda
ölçülen 2 aPTT
değeri
hedeflenen
aralıkta ise.
Günde en az 1
kez ölçülür
Değişiklik yok
4 saat; art arda
ölçülen 2 aPTT
değeri
hedeflenen
aralıkta ise.
Günde en az 1
kez ölçülür
> bazal değerin
3 katı veya
>100 saniye
aPTT bazal
değerin 1,5-3
katı olana kadar
infüzyon
durdurulur;
önceki infüzyon
hızının yarısı
hızda devam
edilir.
2 saat
aPTT, bazal
değerin 1,5-3
katı olana kadar
infüzyon
durdurulur;
önceki infüzyon
hızının yarısı
hızda devam
edilir.
4 saat
Uygulama şekli:
ARGAZEM, konsantre (250 mg/2,5 mL) çözeltidir ve çözelti infüzyondan önce
konsantrasyon 1 mg/mL olacak şekilde, 100 kat seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6).
2 mikrogram/kg/dk olarak tavsiye edilen başlangıç dozu (1 mg/mL son konsantrasyon) için
standart infüzyon hızı aşağıdaki tabloda detaylı olarak verilmiştir. Başlangıçtaki infüzyon 0,5
mikrogram/kg/dk hızında uygulanan, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar (ChildPugh Sınıf B), kalp ameliyatı geçirmiş ve kritik hastalar için standart infüzyon hızları da
aşağıdaki tabloda verilmiştir:
4 / 20
Vücut ağırlığı (kg) İnfüzyon hızı (mL/saat)
2 mikrogram/kg/dk 0,5 mikrogram/kg/dk
50 6 1,5
60 7 1,8
70 8 2,1
80 10 2,4
90 11 2,7
100 12 3
110 13 3,3
120 14 3,6
130 16 3,9
140 17 4,2
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Erişkinler için tavsiye edilen başlangıç dozu böbrek yetmezliği olan hastalar için de geçerlidir
(bkz. Bölüm 5.2).
Hemodiyalizde argatrobanın kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu verilere
dayanarak, tedaviye bir bolus enjeksiyon (250 mikrogram/kg) ile başlanır, ardından 2
mikrogram/kg/dk’lık sürekli infüzyon ile devam edilir. İşlemin bitmesinden 1 saat önce
infüzyon durdurulur. Hedeflenen ACT (etkinleştirilmiş pıhtılaşma zamanı) aralığı 170-230
saniyedir (Haemotec cihazı kullanılarak ölçülür).
Önceden ARGAZEM ile tedavi edilen hastalarda bolus dozu gerekmemektedir.
Argatrobanın hemodiyaliz ve devamlı venövenöz hemofiltrasyon sırasında kullanılan yüksek
akışlı membranlar tarafından klirensi klinik olarak önemsizdir.
Karaciğer yetmezliği:
Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh Sınıf B) için tavsiye edilen
başlangıç dozu 0,5 mikrogram/kg/dk’dır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). aPTT yakından izlenmelidir
ve dozaj, klinik durumun gerektirdiği biçimde ayarlanmalıdır. ARGAZEM, ağır karaciğer
fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.
5 / 20
Pediyatrik popülasyon:
On sekiz çocuğun katıldığı (yenidoğandan 16 yaşına kadar) prospektif bir klinik çalışmaya ait
sınırlı veriler ve yayımlanmış veriler mevcuttur. Bu hasta popülasyonunda, argatrobanın
güvenli ve etkili dozu veya aPTT veya etkinleştirilmiş pıhtılaşma zamanı (ACT) için etkili
hedef aralığı açıkça ortaya konmamıştır. Mevcut veriler bölüm 5.1 ve 5.2’de açıklanmıştır,
ancak pozolojiye ilişkin herhangi bir öneri yapılamamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
Erişkinlerde kullanım için standart başlangıç dozajına ilişkin öneriler yaşlı hastalar için de
geçerlidir.
Kalp ameliyatı sonrası HIT tip II’li hastalar ve kritik hastalar
Kalp ameliyatı geçirmiş HIT tip II’li hastalar ve çoklu organ sistemi yetmezliği olan kritik
hastaların veya yoğun bakım ünitesi (YBÜ) hastalarının argatroban kullanımı ile ilgili sınırlı
veri mevcuttur. Verilere dayanarak, tedaviye 0,5 mikrogram/kg/dk (en fazla 10
mikrogram/kg/dk) başlangıç infüzyon hızında başlanabilir ve infüzyon hızı, hedef aPTT
aralığı bazal değerin 1,5-3 katı (100 saniyeden az) olacak şekilde ayarlanır.
Ciddi (çoklu) organ yetmezliği olan (SOFA-II APACHE-II ile veya benzeri ölçütlerle
değerlendirilen) kritik hastalar / YBÜ hastaları için azaltılmış bir idame dozu önerilir.
Özellikle hepatik fonksiyondaki akut değişiklikler başta olmak üzere, hastanın klinik durumu
göz önüne alınmalı ve aPTT’yi hedeflenen aralıkta tutmak için infüzyon hızı dikkatlice
ayarlanmalıdır.
Hedef aPTT değerine ulaşılması ve sürdürülmesi için izleme sıklığı artırılmalıdır.
Perkütan koroner girişim (PKG) uygulanan HIT tip II’li hastalar
Perkütan koroner girişim uygulanan HIT tip II’li hastalarda argatrobanın kullanımı ile ilgili
sınırlı veri mevcuttur. Verilere dayanarak, başka alternatif olmadığında, 3-5 dakikada
uygulanan 350 mikrogram/kg bolus dozu ve ardından 25 mikrogram/kg/dk infüzyon dozu ile
tedavi başlatılabilir. ACT, bolus doz tamamlandıktan 5-10 dakika sonra kontrol edilmelidir.
İşleme, ACT 300 saniyeden büyükse devam edilebilir. ACT 300 saniyenin altında ise, 150
mikrogram/kg’lık ilave bir bolus doz uygulanmalı, infüzyon hızı 30 mikrogram/kg/dk’ya
yükseltilmeli ve ACT, 5 ila 10 dakika sonra tekrar kontrol edilmelidir. ACT 450 saniyeden
daha büyükse infüzyon hızı 15 mikrogram/kg/dk’ya düşürülmeli ve ACT değerleri 5 ila 10
dakika sonra kontrol edilmelidir. 300 ila 450 arasındaki terapötik bir ACT değeri elde
6 / 20
edildiğinde, infüzyon dozu işlem süresince sürdürülmelidir. ACT ölçümleri Haemotec ve
Haemochrom cihazları kullanılarak kaydedilmiştir.
GPIIb / IIIa inhibitörleri ile kombinasyon halinde argatroban kullanımının etkililiği ve
güvenliliği henüz belirlenmemiştir.
Vücut
ağırlığı
(kg)
ACT değeri 300-450 saniye iken
başlangıç dozu 25 mikrogram/kg/dk
ACT değeri < 300 saniye ise doz
ayarlama* 30 mikrogram/kg/dk
ACT değeri >450
saniye ise doz ayarlama
15 mikrogram/kg/dk
Bolus doz
(mikrogram)
İnfüzyon
dozu
(mikrogram/
dk)
İnfüzyon
hızı
(mL/sa)
Bolus
doz
(mikrogram)
İnfüzyon
dozu
(mikrogram/
dk)
İnfüzyon
Hızı
(mL/sa)
İnfüzyon
dozu
(mikrogram/
dk)
İnfüzyon
Hızı
(mL/sa)
50 17500 1250 75 7500 1500 90 750 45
60 21000 1500 90 9000 1800 108 900 54
70 24500 1750 105 10500 2100 126 1050 63
80 28000 2000 120 12000 2400 144 1200 72
90 31500 2250 135 13500 2700 162 1350 81
100 35000 2500 150 15000 3000 180 1500 90
110 38500 2750 165 16500 3300 198 1650 99
120 42000 3000 180 18000 3600 216 1800 108
130 45500 3250 195 19500 3900 234 1950 117
140 49000 3500 210 21000 4200 252 2100 126
NOT: Konsantre ARGAZEM, kullanılmadan önce 1 mg/mL = 1000 mikrogram/mL olacak
şekilde seyreltilir.
* ACT değeri < 300 saniye ise 150 mikrogram/kg ek IV bolus doz uygulanabilir.
PKG uygulanan karaciğer yetmezliği olan hastalar için spesifik dozlam bilgisi mevcut
değildir. Bu nedenle, PKG gereken karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisi için
ARGAZEM kullanımı önerilmemektedir.
Oral antikoagülana geçişi planlanan hastalarda kullanım için öneriler
Kumarin ile ilişkili mikrovasküler trombozu ve venöz ekstremite kangrenini önlemek için,
trombositopeni belirgin olarak düzelinceye (ör., plateletler > 100×109
/L) kadar kumarin tipi
7 / 20
oral antikoagülanların kullanımı ertelenmelidir. İdame dozuna, yükleme dozu olmaksızın
başlanmalıdır.
Quick tip PT (protrombin zamanı) tayin
yöntemi
Owren tip PT (protrombin zamanı) tayin
yöntemi
Quick tip PT tayininde aşağıdaki tavsiyeler
dikkate alınmalıdır:
Quick tip PT tayin yöntemi kullanıldığında
argatroban ve kumarin tipi oral
antikoagülanların birlikte uygulanması, INR
(Uluslararası Normalleştirilmiş Oran)
üzerinde aditif bir etki yaratır.
INR hem argatroban dozuna, hem de
kullanılan tromboplastin reaktifinin
Uluslararası Duyarlılık İndeksine (ISI)
bağlıdır.
Genel olarak, kombine tedavide 2
mikrogram/kg/dk’ya kadar olan argatroban
dozlarıyla, INR değeri minimum 4’e
ulaştığında argatroban durdurulabilir.
Bir Owren tip PT tayin yöntemi
kullanıldığında, plazma numuneleri analizden
önce önemli derecede seyreltilir ve aşağıdaki
tavsiyeler dikkate alınmalıdır:
In vitro testler argatrobanın, yaklaşık 2
mikrogram/kg/dk dozundan kaynaklanan tipik
bir plazma konsantrasyonunda INR değeri
üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin
olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte,
argatrobanın daha yüksek konsantrasyonları,
INR değerlerinde bir artışa neden olabilir.
Kombine tedavide INR için hedef değer, tek
başına oral antikoagülan için önerilen değer
kadar, yani 2-3 gibi olmalıdır.
Quick ve Owren tip PT tayin yöntemlerinin her ikisi için;
ARGAZEM ve oral antikoagülanların (kumarin tipi) en az 5 gün süreyle birlikte uygulanması
önerilir. ARGAZEM ve oral antikoagülanlar birlikte uygulanıyorken, INR günlük olarak
ölçülmelidir. INR için hedef değer, ARGAZEM’in kesilmesinden en az 2 gün öncesine kadar
kullanılan tayin yönteminin türüne göre kombine tedavi için belirlenen terapötik aralıkta
olmalıdır (yukarıya bakınız).
INR ölçümü ARGAZEM’in kesilmesinden 4-6 saat sonra tekrarlanmalıdır. Tekrarlanan INR,
istenen terapötik aralığın altındaysa, ARGAZEM infüzyonuna yeniden başlanmalı ve tek
başına oral antikoagülanlar ile istenen terapötik aralık elde edilinceye kadar prosedür
tekrarlanmalıdır.
2 mikrogram/kg/dk’dan yüksek dozlar için, tek başına oral antikoagülanlar ile INR arasındaki
veya oral antikoagülanlar ve ARGAZEM’in birlikte uygulanması ile INR arasındaki ilişki
daha az öngörülebilir durumdadır. Böyle daha yüksek dozlarla, tek başına oral
antikoagülanlar ile INR öngörüsünü yükseltmek için ARGAZEM dozu geçici olarak 2
8 / 20
mikrogram/kg/dk’ya düşürülmelidir (yukarıya bakınız). ARGAZEM ve oral antikoagülanların
birlikte kullanımında INR, ARGAZEM dozunun azaltılmasından 4-6 saat sonra ölçülmelidir.
4.3. Kontrendikasyonlar
– Kontrol edilemeyen kanaması olan hastalarda,
– Argatroban veya içeriğinde bulunan herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılığı
olanlarda,
– Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda ARGAZEM kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
ARGAZEM genellikle kanama eğiliminin artmasına neden olur. Hematokrit değerinde
açıklanamayan bir düşüş, kan basıncında azalma veya açıklanamayan başka bir semptom,
nedenin bir hemorajik olay olabileceğini düşündürmelidir.
ARGAZEM, hastalık durumlarında ve kanama riskinin artmış olduğu diğer durumlarda çok
dikkatli kullanılmalıdır. Bu durumlar, ağır hipertansiyon tedavisi, diyabetik retinopati, lomber
ponksiyondan hemen sonra, spinal anestezi, özellikle beyin, spinal kord ve göz gibi
ameliyatları içeren majör cerrahi işlemler, konjenital veya edinilmiş kanama bozuklukları gibi
artan kanama eğilimleriyle ilişkili hematolojik koşulları, ülser gibi gastrointestinal lezyonları
içerir.
Parenteral antikoagülanlar: Tüm parenteral antikoagülanlar ARGAZEM’in uygulanmasından
önce kesilmelidir. ARGAZEM uygulamasına, heparin tedavisinin kesilmesinden sonra
başlanacağı zaman, heparinin aPTT üzerindeki etkisinin azalması için arada yeterli süre
(yaklaşık 1-2 saat) bırakılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği: Karaciğer hastalığı olan hastalara ARGAZEM uygulanırken gereken
önlemler alınmalı; daha düşük bir doz ile başlanarak istenen antikoagülasyon seviyesine
ulaşılıncaya kadar dikkatlice titrasyon yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Ayrıca, karaciğer
yetmezliği bulunan hastada ARGAZEM infüzyonunun kesilmesinden sonra argatroban
klirensindeki azalma nedeniyle antikoagülan etkilerin geriye dönmesi için 4 saatten daha uzun
süreye ihtiyaç duyulabilir.
9 / 20
Laboratuvar testleri: İnfüzyonun izlenmesi için aPTT ölçümleri önerilir. Protrombin zamanı
(örneğin Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) olarak ifade edilen PT), etkinleştirilmiş
pıhtılaşma zamanı (ACT) ve trombin zamanı (TT) gibi diğer plazma koagülasyon testleri
argatroban uygulamasından etkilense de bu testler için terapötik aralıklar tanımlanmamıştır
(ACT hariç). Plazma argatroban konsantrasyonları ile antikoagülan etkiler arasında iyi
korelasyon bulunur.
ARGAZEM ve kumarin tipi oral antikoagülanların birlikte kullanılması, PT (INR)’yi tek
başına oral antikoagülanlar ile oluşturulandan daha çok uzatabilir. Eş zamanlı ARGAZEM ve
oral antikoagülan tedavinin izlemi için alternatif yaklaşımlar için Bölüm 4.2’ye bakınız.
ARGAZEM’de hacmin %50’si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin, günlük maksimum dozda
yaklaşık 4 grama kadar, her dozda 100 mL biraya eş değer, her dozda 40 mL şaraba eş değer
gibi. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.
Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk
grubundaki hastalarda dikkate alınmalıdır.
Bu tıbbi üründeki alkol miktarı diğer ilaçların etkilerinin değişmesine sebep olabilir.
Bu tıbbi üründeki alkol miktarı araç ve makine kullanım yeteneğini etkileyebilir.
Bu tıbbi ürün sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu
ilacı kullanmamaları gerekir.
ARGAZEM için spesifik bir antidot bulunmamaktadır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Antiplatelet ajanlar, trombolitikler ve diğer antikoagülanlar ile birlikte kullanım, kanama
riskini artırabilir.
Oral antikoagülan ajanlar: Argatroban ve varfarin (7,5 mg tek oral doz) arasında
farmakokinetik ilaç etkileşimleri gösterilmemiştir. Bununla birlikte, argatroban ve varfarinin
birlikte kullanılması (başlangıçtaki 5-7,5 mg oral dozu takiben 2,5-6 mg/gün doz 6-10 gün
boyunca oral olarak kullanımı) INR artışına neden olmuştur. ARGAZEM’den oral
antikoagülanlara geçiş sürecinin yönetimi konusundaki diğer öneriler için Bölüm 4.2’ye
bakınız.
10 / 20
Trombolitik, anti platelet ve diğer ajanlar: Argatrobanın trombolitik ajanlarla kullanımında
güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
Argatroban ile etkileşim bakımından riskler değerlendirilmemiştir. Eş zamanlı tıbbi ilaçlar ilk
kez başlandığında dikkatli olunmalıdır.
ARGAZEM alkol içerdiğinden, metronidazol veya disülfiram ile etkileşimi dikkate
alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Argatrobanın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü üzerindeki etkisi
ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.
Gebelik dönemi
Hamile kadınlarda argatrobanın kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde
yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum/ve-veya/doğum
sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). ARGAZEM ile
artmış kanama riski, gebelik sırasında tedavide bir risk teşkil edebilir. ARGAZEM alkol
içerir. 70 kg bir hasta, tavsiye edilen maksimum doz ile yaklaşık günde 4 g alkol almış olur.
ARGAZEM mutlaka gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Argatroban ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Radyoaktif
işaretlenmiş argatroban kullanılarak yapılan hayvan çalışmaları, radyoaktivitenin anne
sütünde anne kanındakinden daha fazla seviyede olduğunu göstermiştir. Emzirmenin
durdurulup durdurulmayacağına veya ARGAZEM tedavisinin durdurulup
11 / 20
durdurulmayacağına emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin anne için yararı dikkate
alınarak karar verilecektir.
Üreme yeteneği/fertilite
Üreme yeteneği/fertilite üzerindeki potansiyel etkiler hakkında veri yoktur.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ARGAZEM alkol içermektedir. Bu tıbbi üründeki alkol miktarı hastanın araba sürmesini,
dikkat gerektiren işler yapma ve diğer makineleri kullanma yeteneğini etkileyebilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Argatrobanın farmakolojik özellikleri göz önüne alındığında beklendiği üzere, asıl advers
olayları kanama komplikasyonları oluşturur.
Argatroban ile antikoagüle edilmiş HIT tip II’li hastaları içeren klinik araştırmalarda majör
kanamaların insidansı 31/568 (%5,5) ve küçük kanamaların insidansı 221/568 (%38,9) olarak
bulunmuştur. aPTT düzeyi, aPTT’nin terapötik aralıkta olanlara kıyasla, bazal değerinin üç
katından fazla olan hastalarda majör kanama insidansı neredeyse üç kat fazladır.
ARGAZEM’in dozu, hedef aPTT seviyesi olan bazal değerin 1,5-3 katı ve 100 saniyeyi
geçmeyecek şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Aşağıda, argatroban ile ilişkili olduğu düşünülen klinik araştırmalardaki muhtemel advers
reaksiyonların sıklıkları (HIT tip II olan 568 hasta) belirtilmiştir.
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek
(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle
tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan: Enfeksiyon, idrar yolu enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi
Yaygın olmayan: Koagülopati, trombositopeni, lökopeni
Bilinmiyor: Serebral kanama
12 / 20
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Anoreksi, hipoglisemi, hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Zihin bulanıklığı
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Baş dönmesi/sersemlik hali, baş ağrısı, senkop, serebrovasküler olay,
hipotoni, konuşma bozukluğu
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Sağırlık
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon, taşikardi, kardiyak arrest, miyokart enfarktüsü,
supraventriküler aritmi, perikardiyal efüzyon, ventriküler taşikardi, hipertansiyon,
hipotansiyon
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Derin ven trombozu, kanama
Yaygın olmayan: Tromboz, flebit, tromboflebit, şok, periferik iskemi, periferik emboli
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Hipoksi, pulmoner emboli, dispne, pulmoner hemoraji, plevral efüzyon,
hıçkırık
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Mide bulantısı
Yaygın olmayan: Kusma, konstipasyon, diyare, gastrit, gastrointestinal kanama, melena,
disfaji, dilde rahatsızlık
13 / 20
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon bozukluğu, hiperbilirubinemi, hepatik yetmezlik,
hepatomegali, sarılık
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Purpura
Yaygın olmayan: Döküntü, terlemede artış, büllöz dermatit, alopesi, deri hastalığı, ürtiker
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: Hematüri, böbrek yetmezliği
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Ateş, ağrı, yorgunluk, uygulama yeri reaksiyonu, enjeksiyon bölgesi
reaksiyonu, periferik ödem
Araştırmalar
Yaygın olmayan: Protrombin kompleks seviyesinde azalma, pıhtılaşma faktörlerinde azalma,
pıhtılaşma süresinde uzama, aspartat aminotransferaz artışı, alanin aminotransferaz artışı, kan
alkalen fosfataz artışı, kan laktat dehidrogenaz artışı
Yaralanma ve zehirlenme
Yaygın olmayan: Yara sekresyonu
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
14 / 20
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Kanamalı veya kanamasız aşırı antikoagülasyon, ARGAZEM kullanımını keserek veya
infüzyon hızını azaltarak kontrol edilebilir. Klinik çalışmalarda, antikoagülasyon
parametreleri, argatrobanın kesilmesinden sonra genelde 2-4 saat içerisinde bazal değerlere
döner. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda antikoagülan etkinin geriye dönmesi daha uzun
sürebilir.
ARGAZEM için spesifik bir antidot mevcut değildir. Yaşamı tehdit edecek kanama oluşursa
ve argatroban plazma seviyesinde aşırı artıştan şüpheleniliyorsa, ARGAZEM hemen
kesilmelidir ve aPTT ve diğer koagülasyon testleri yapılmalıdır. Hastaya semptomatik ve
destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Fareler, sıçanlar, tavşanlar ve köpekler için öldürücü tek intravenöz argatroban dozları
sırasıyla 200, 124, 150 ve 200 mg/kg şeklindedir. Akut toksisite semptomları doğrulma
refleksi kaybı, titreme, klonik konvülziyonlar, arka ekstremite felci ve komadır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ilaçlar, direkt trombin inhibitörleri
ATC kodu: B01AE03
Argatroban, sentetik bir L-arginin türevidir ve trombine geri dönüşlü olarak bağlanan bir
direkt trombin inhibitörüdür (argatroban monohidratın molekül ağırlığı 526,65’tir).
Argatroban antikoagülan etkisini antitrombin III’den bağımsız olarak gösterir ve fibrin
oluşmasını, koagülasyon faktörleri V, VIII ve XIII’ün aktivasyonunu, protein C
aktivasyonunu ve trombosit agregasyonunu inhibe eder.
Argatroban, trombin için yüksek düzeyde seçicidir; in vitro çalışmalarda sentetik
tripeptidlerin inhibisyon sabiti (Ki) değerleri 5 ila 39 nM arasındadır.
Argatroban hem serbest hem de pıhtı ile ilişkili trombinin etkisini inhibe etme yeteneğindedir.
Heparin ile indüklenen antikorlarla etkileşmez. Birden fazla dozda argatroban alan hastalarda
argatrobana karşı antikor oluşmasına dair bir kanıt bulunmamaktadır.
Argatrobanın HIT tip II’deki etkililiğine dair kanıt, argatroban ile tedavi edilen toplamda 568
yetişkin hastanın katıldığı 2 çalışmadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Bu klinik
çalışmalarda uygulanan ortalama tedavi süresi 6 gündür ve maksimum süre 14 gündür. İlk
prospektif çalışmada, argatroban grubunda, geçmiş kontrollere (n=46) kıyasla, 37 günde
birleşik sonuçta (ölüm, amputasyon, yeni tromboz) bir iyileşme gözlenmiştir.
15 / 20
Birincil sonlanım noktasının görülme sıklığının azaltılması, tromboembolik komplikasyonsuz
HIT tip II’ li hastaların alt gruplarında (25,6%’ya karşı 38,8%, kategorik analiz ile p=0,014,
etkinlik süresi analizi ile p=0,007) ve tromboembolik komplikasyonlu HIT tip II’li hastaların
alt gruplarında (43,8%’e karşı 56,5%, kategorik analiz ile p=0,131, etkinlik süresi analizi ile
p=0,018) tutarlıdır.
Çalışmalar istatistiksel olarak bireysel sonlanım noktaları için güçlendirilmemiştir. Ancak ilk
prospektif çalışmada, tromboembolik komplikasyon bulunmayan ve bulunan HIT tip II’li
hastalar için bireysel sonlanım noktası insidansının azalması sırasıyla şu şekildedir: mortalite
(%16,9 ile %21,8, n.s.*) ve (%18,1 ile %28,3, n.s.*), ampütasyon (%1,9 ile %2, n.s.*) ve
(%11,1 ile %8,7, n.s.*), yeni trombozlar (%6,9 ile %15, p=0,027) ve (%14,6 ile %19,6, n.s).
İkinci takip (izlem) çalışmasında da benzer sonuçlar gözlemlendi.
*n.s.: İstatiksel olarak önemli (anlamlı) bulunmayan bulguları ifade eder.
Pediyatrik popülasyon:
On sekiz yaşın altındaki hastalarda argatrobanın kullanımının etkililiği ve güvenliliği henüz
belirlenmemiştir. Bununla birlikte, ABD’de heparin antikoagülasyonuna alternatif bir ilaç
gerektiren (şüpheli) HIT tip II’li 18 pediyatrik ağır hasta üzerinde prospektif bir klinik
çalışmada sınırlı sonuçlar elde edilmiştir.
Bu çalışmaya katılan hastaların yaş aralıkları şu şekildedir: altı aydan küçük (8 hasta), altı ay
ila 8 yaş arası (6 hasta) ve 8 ila 16 yaş arası (4 hasta). Tüm hastalar ağır durumda ve birden
fazla eşzamanlı ilaç almaktaydı.
On üç hastaya argatroban sadece sürekli infüzyonla (bolus dozu olmadan) verilmiştir. Bu 13
hastanın çoğunluğunda, bazal değerin 1,5 ila 3 katı (100 saniyeyi geçmeyen) aPTT elde etmek
için dozaj 1 mikrogram/kg olarak başlatılmıştır. Çoğu hastada, antikoagülasyon
parametrelerini istenen aralıkta tutmak için çok sayıda doz ayarlamalarının yapılması
gerekmiştir.
Otuz günlük çalışma periyodunda iki hastada argatroban uygulaması sırasında ve diğer üç
hastada argatroban kesildikten sonra tromboz olayları meydana gelmiştir. İki hastada majör
kanama meydana gelmiş; hastaların birinde sepsis ve trombositopeni zemininde uygulanan
argatroban tedavisinden 4 gün sonra intrakranyal hemoraji oluşmuştur. Diğer bir hasta 14
günlük tedaviyi tamamlamış, ancak tedavinin tamamlanmasının hemen ardından argatroban
alırken intrakranyal hemoraji görülmüştür.
Sınırlı veriler mevcut olduğu için, hepatik fonksiyonları normal olan ağır pediyatrik
hastalarda, başlangıç olarak 0,75 mikrogram/kg/dk’lık sürekli infüzyon hızı önerilmiştir.
16 / 20
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan ağır pediyatrik hastalarda azaltılmış başlangıç dozu
olarak: 0,2 mikrogram/kg/dk önerilir (bkz. Bölüm 5.2). Doz, hedef aPTT değerine yani bazal
değerin 1,5 – 3 katına ulaşacak (100 saniyeyi geçmeyecek) şekilde ayarlanır.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Hem argatroban hem antikoagülan etki için kararlı durum seviyeleri tipik olarak 1-3 saat
içinde elde edilir ve infüzyon kesilinceye veya dozaj ayarlanıncaya kadar sürer. Kararlı durum
plazma argatroban konsantrasyonları, doz ile orantılı olarak artar (sağlıklı bireylerde 40
mikrogram/kg/dk infüzyon dozları için) ve kararlı durum antikoagülan etkileri ile iyi
korelasyon gösterir. Sağlıklı gönüllüler ve kalp hastalarında, 40 mikrogram/kg/dk’ya kadar
infüzyon dozlarında argatroban, doza bağımlı olarak, aktif parsiyel tromboplastin zamanı
(aPTT), aktive edilmiş pıhtılaşma zamanı (ACT), uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve
trombin zamanını (TT) artırır.
Emilim:
Argatroban intravenöz yolla uygulanır ve dolayısıyla hemen tam biyoyararlanıma ulaşır.
Dağılım:
Argatroban esas olarak ekstraselüler sıvıda dağılır. Dağılım hacmi (Vdβ) 391 ± 155 mL/kg
(ortalama ± SD) bulunmuştur. Argatroban, albumine ve α1-asit glikoproteinine sırasıyla %20
ve %34 olmak üzere, insan serum proteinlerine %54 oranında bağlanır.
Biyotransformasyon:
Argatrobanın metabolizması henüz tam olarak belirlenememiştir. Tanımlanan metabolitler
(M1, M2 ve M3), karaciğerde 3-metil tetrahidrokinolin halkasının hidroksillenmesi ve
aromatizasyonu ile oluşur. Metabolitlerin oluşması, in vitro sitokrom P450 CYP3A4/5
enzimleri ile katalize edilir, ancak bu in vivo eliminasyonun önemli bir yolu değildir. Birincil
metabolit (M1), argatrobandan 40 kat daha zayıf antitrombin etki göstermektedir. M1, M2 ve
M3 metabolitleri idrarda tespit edilmiştir ve M1 metaboliti plazma ve dışkıda da tespit
edilmiştir.
21-(R) ve 21-(S) diastereoizomerleri arasında karşılıklı dönüşme yoktur. Diastereoizomerlerin
oranı metabolizmayla veya karaciğer yetmezliği ile değişmez ve 65:35 (±%2) olarak sabit
kalır.
17 / 20
Eliminasyon:
İnfüzyonun sona ermesiyle, argatroban konsantrasyonu hızla azalır. Görünür terminal
eliminasyon yarılanma ömrü (ortalama ± SD), 52 ± 16 dakikadır. Klirens (ortalama ± SD), 5,2
± 1,3 mL/kg/dk’dır.
Argatroban çoğunlukla feçesle, muhtemelen safra salgısı yoluyla atılır. 14C radyoaktif işaretli
argatrobanın intravenöz infüzyonunu takiben, dozun %21,8 ± 5,8’i idrarla, %65,4 ± 7,1’i
feçesle atılır.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Bilgi bulunmamaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlı hastalar:
Klirens, daha genç bireylere oranla %15 daha düşüktür. Yaşa bağlı doz ayarlaması gerekli
değildir.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek fonksiyonlarında ciddi bozulma (kreatinin klirensi ≤ 29 mL/dk) olan hastalar ile
terminal yarılanma ömrü 47 ± 22 dakika bulunan, böbrek fonksiyonları normal olan (kreatinin
klirensi ≥ 80 mL/dk) hastalar karşılaştırıldığında, bu değer (terminal yarılanma ömrü) sadece
biraz uzamıştır (65 ± 35 dakika). Başlangıç doz rejimini böbrek işlevine göre ayarlamak
gerekli değildir.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh skoru 7-11) klirens, sağlıklı gönüllülerin
%26’sı kadardır. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun
azaltılması gereklidir. ARGAZEM, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.
Pediyatrik hastalar:
Ağır pediyatrik hastalarda argatroban klirensi azalmıştır. Popülasyon farmakokinetiği
modellemesine dayanılarak pediyatrik hastalarda (0,17 L/saat/kg) klirens sağlıklı erişkinlere
göre (0,31 L/saat/kg) %50 daha düşüktür. Popülasyonun farmakokinetik verileri, infüzyon
hızının vücut ağırlığına göre ayarlanması gerektiğini de göstermektedir.
18 / 20
Diğer özel popülasyon:
Popülasyon farmakokinetiği modellemesine dayanılarak, bilirubin düzeyleri normal olan
pediyatrik hastalara kıyasla, bilirubin düzeyleri yüksek (kardiyak komplikasyonlara veya
karaciğer yetmezliğine ikincil gelişen) olan hastalarda klirens ortalama %80 daha düşük
bulunmuştur (0,03 L/saat/kg).
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik öncesi veriler, güvenlik farmakolojisi ve genotoksisite konvansiyonel çalışmalarına
dayanarak insanlar için özel bir tehlike oluşturmadığını ortaya koymaktadır. Sürekli
intravenöz infüzyonlarla toksisite çalışmaları ve günlük intravenöz bolus enjeksiyonlarını
kullanarak üreme toksisitesi çalışmaları sadece argatrobana sınırlı sistemik maruz kalma
sağlamıştır (insanlarda görülen maruziyetin 2 katı). Bu çalışmalar insanlar için herhangi bir
risk teşkil etmese de, değeri düşük sistematik maruz kalma ile sınırlandırılmıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
D-sorbitol
Susuz alkol
Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6’da belirtilenler hariç diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25˚C’nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak saklayınız.
ARGAZEM’in, 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür, glukoz 50 mg/mL (%5) çözeltisi veya
sodyum laktat I.V infüzyonluk çözeltileri ile seyreltildiğinde (bkz. Bölüm 6.6), seyreltilmiş
çözeltinin kimyasal, fiziksel olarak kullanım stabilitesi 25˚C ve 2-8˚C’de 14 güne kadardır.
Ancak mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş ürün hemen kullanılmalıdır, eğer hemen
kullanılmıyorsa kullanımdaki saklama süresi ve kullanım öncesi şartları tamamen kullanıcının
19 / 20
sorumluluğundadır ve normalde bu süre, kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda
seyreltme yapılmadığı sürece, 2 ila 8˚C’de 24 saati aşmayacak şekildedir.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Her bir kutuda, 1 adet 2,5 mL konsantre çözelti içeren 5 mL’lik tip I renksiz cam flakon
bulunmaktadır.
6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve
‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.
ARGAZEM, sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) infüzyon çözeltisi, glikoz 50 mg/mL (%5)
infüzyon çözeltisi veya sodyum laktat intravenöz infüzyon çözeltisi ile son konsantrasyonu 1
mg/mL olacak şekilde seyreltilir. Eğer çözelti bulanıksa veya çözünmeyen partiküller
görünüyorsa kullanılmamalı ve atılmalıdır.
Her 2,5 mL flakon 250 mL seyreltici ile 100 kat seyreltilmelidir. Flakon tek kullanımlıktır.
Her 250 mL seyreltici için 250 mg (2,5 mL) veya her 500 mL seyreltici için 500 mg (5 mL)
kullanılır. Oluşturulan çözelti seyreltici torbanın veya şişenin içinde bir dakika boyunca tekrar
tekrar çevrilmesi ile karıştırılmalıdır. Seyreltilmiş çözelti berrak olmalıdır ve görünür
parçacıklar içermemelidir. Hazırlama işleminden sonra, çözeltide hızla çözünen mikroçökeltilerin oluşması nedeniyle hafif fakat kısa süreli bir bulanıklık görülebilir.
İntravenöz hatların, ışığa karşı korunması için folyo ile kaplanması gerekli değildir.
Korunmamış hatlarla uygulanmasından sonra, önemli bir potens kaybı kaydedilmemiştir.
7. RUHSAT SAHİBİ
VEM İLAÇ San. ve Tic. A.Ş
Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak
42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134
Sarıyer/İSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI
2022/585
20 / 20
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 14.10.2022
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ