Arislow ER 2 Mg Uzatılmış Salımlı Tablet Prospektüsü

1
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini
sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a
bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ARİSLOW ER 2 mg Uzatılmış Salımlı Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir uzatılmış salımlı tablet 2 mg guanfasine eşdeğer 2,296 mg guanfasin hidroklorür içerir.
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat [inek sütü kaynaklı] içerir……….. 21,356 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’ e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Uzatılmış salımlı tablet
Beyaz-beyazımsı, bir yüzü “2MG’’ yazılı, oval tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ARİSLOW ER, uyarıcı ilaçların uygun olmadığı, tolere edilemediği veya etkisiz kaldığı 6-17
yaş arası çocuk ve adolesanlarda dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun (DEHB)
tedavisinde endikedir.
ARİSLOW ER, tipik olarak psikolojik, eğitsel ve sosyal tedbirleri de içeren kapsamlı DEHB
tedavi programının kapsamında kullanılmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Çocuk ve/veya adolesanlardaki davranışsal bozukluklarda, tedavi uygun bir uzmanın
gözetiminde başlatılmalıdır.
Tedavi öncesi tarama:
Reçete yazılmadan önce, somnolans ve sedasyon, hipotansiyon ve bradikardi, QT uzama
aritmi ve kilo artışı / obezite riski yüksek olan hastaları tespit etmek için bir başlangıç
değerlendirmesi yapılmalıdır. Bu değerlendirme kan basıncı ve kalp atımı dahil olmak üzere
hastanın kardiyovasküler durumuna yönelik olmalıdır ve eşzamanlı alınan ilaçların kapsamlı
2
öyküsü, geçmişteki veya şu anki komorbid tıbbi ve psikiyatrik bozukluk veya semptomlar,
ailede ani kardiyak/açıklanamayan ölüm öyküsü ve büyüme grafiğine tedavi öncesi boy ve
kilo değerlerinin doğru kaydı belgelenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:
Klinik iyileşme ve klinik olarak anlamlı birçok advers reaksiyonun (senkop, hipotansiyon,
bradikardi, somnolans ve sedasyon) riski, doz ve maruziyet ile ilişkili olduğundan ARİSLOW
ER tedavisine başlarken dikkatli doz titrasyonu ve takibi gerekmektedir. Özellikle tedavinin
ilk zamanlarında veya doz artışlarında somnolans ve sedasyon yaşanabileceği hastalara
belirtilmelidir. Somnolans ve sedasyon durumlarının klinik olarak endişe uyandırıcı ya da
persistan olduğuna karar verilirse, dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir.
Tüm hastalar için önerilen başlangıç dozu, günde bir kez oral yolla alınan 1 mg guanfasindir.
İlacın dozu haftada 1 mg’ı aşmayacak artışlarla düzenlenebilir. Hastanın verdiği yanıta ve
tolerabilitesine bağlı olarak doz kişiselleştirilmelidir.
Hastanın ARİSLOW ER’ye verdiği yanıta ve tolerabilitesine bağlı olarak, önerilen idame
dozu aralığı 0,05- 0,12 mg/kg/gün’dür. Çocuk ve adolesanlar için önerilen doz titrasyonu
aşağıda verilmiştir (bkz. Tablo 1 ve 2). Doz, ilk dozdan sonra haftalık aralıklarla yanıtın klinik
değerlendirmesi ve tolerabilitesine bağlı olarak, ağırlığa göre ayarlanmış önerilen optimal doz
aralığındaki tolere edilen maksimum doza ayarlanabilir (artırılabilir veya azaltılabilir).
Titrasyon sırasında izlem
Doz titrasyonu sırasında somnolans ve sedasyon, hipotansiyon ve bradikardi belirti ve
semptomları haftalık olarak izlenmelidir.
Devam eden izlem
Tedavinin ilk yılında hasta en az 3 ayda bir aşağıdakiler açısından değerlendirilmelidir:
• Aşağıdaki belirti ve semptomlar:
o somnolans ve sedasyon
o hipotansiyon
o bradikardi
• kilo artışı / obezite riski
Bu dönem boyunca klinik değerlendirmenin yapılması önerilmektedir. Ardından, tüm doz
ayarlamalarından sonra izleme sıklığı artırılarak 6 ay boyunca izleme faaliyetleri devam
ettirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Tablo 1
6-12 Yaşlarındaki Çocuklar için Doz Titrasyon Planı
Kilo Grubu 1. Hafta 2. Hafta 3. Hafta 4. Hafta
25 kg ve üstü
Maksimum Doz= 4 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg
Tablo 2
Adolesanlar için (13-17 Yaş) Doz Titrasyon Planı
Kilo Grubua
1. Hafta 2. Hafta 3. Hafta 4. Hafta 5. Hafta 6. Hafta 7. Hafta
34-41,4 kg
Maksimum Doz= 4 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg
3
41,5-49,4 kg
Maksimum Doz= 5 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg
49,5-58,4 kg
Maksimum Doz= 6 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 6 mg
58,5 kg ve üstü
Maksimum Doz= 7
mg
1 mg 2 mg 3 mg 4mg 5 mg 6 mg 7 mgb
aAdolesan hastaların ağırlığı en az 34 kg olmalıdır.
b
58,5 kg ve üzeri adolesanlar, 6 mg/gün dozunda minimum 1 haftalık tedavi tamamlanıp
hastanın tolerabilitesi ve ilaç etkililiği hekim tarafından kapsamlı şekilde incelendikten sonra
7 mg/gün’lük doza titre edilebilir.
Uzun dönemler boyunca (12 ay üzeri) guanfasin kullanmayı tercih eden hekimler, ilk yıl
boyunca her 3 ayda bir ve daha sonra ise klinik değerlendirmeye göre yılda en az 1 kere
guanfasinin yararını tekrar değerlendirmeli (bkz. Bölüm 4.4) ve tercihen okul tatili
zamanlarında, hastanın ilaç tedavisi almadan gösterdiği işlevselliği değerlendirmek için
ilaçsız deneme süreleri uygulamayı düşünmelidir.
Aşağı titrasyon ve ilacın kesilmesi
Hastalar/bakım verenler, doktorlarına danışmadan guanfasin kullanımını kesmeme konusunda
bilgilendirilmelidir.
ARİSLOW ER kesilirken, her 3 – 7 günde bir maksimum 1 mg olacak şekilde azaltılmalıdır
ve potansiyel yoksunluk etkilerini minimize etmek amacıyla özellikle kan basıncı ve kalp
atım hızındaki artış açısından kan basıncı ve nabız izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
İdame etkililik çalışmasında, guanfasin’den plaseboya geçişte, 7/158 (% 4.4) denek, kan
basıncında 5 mmHg üzeri değerlere artış ile karşılaşmıştır ve ayrıca yaş, cinsiyet ve boy için
95. Persentil üzerindedir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
Unutulan doz
İlaç alımının unutulması durumunda ertesi gün ARİSLOW ER kullanımına devam edilebilir.
Art arda iki veya daha fazla doz unutulduğu takdirde, hastanın guanfasin tolerabilitesine göre
tekrar titrasyon yapılması önerilir.
Diğer guanfasin formülasyonlarından geçiş
Farklı farmakokinetik profiller sebebiyle, çabuk salımlı guanfasin tabletler mg/mg bazında
değiştirilmemelidir.
Uygulama şekli:
Oral kullanım.
ARİSLOW ER, günlük olarak sabah ya da akşam bir kez alınır. Guanfasinin salım hızını
artırdığı için ARİSLOW ER yutulmadan önce ezilmemeli, çiğnenmemeli veya kırılmamalıdır.
Tedavi yalnızca sorunsuz şekilde tableti yutabilen çocuklara önerilmektedir.
4
ARİSLOW ER aç veya tok karnına alınabilir ancak maruziyeti artırması sebebiyle yüksek
derecede yağlı yiyeceklerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
ARİSLOW ER greyfurt suyuyla birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu görülen hastalarda (GFR 29-15 ml/dk), son evre böbrek
hastalığı görülen hastalarda (GFR<15 ml/dk) veya diyaliz gerektiren hastalarda dozun
azaltılması gerekebilir. Pediyatrik hastalarda (6-17 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlar) böbrek
yetmezliğinin guanfasinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir (bkz.
Bölüm 5.2).
Karaciğer yetmezliği:
Farklı derecelerde karaciğer fonksiyon bozukluğu görülen hastalarda dozun azaltılması
gerekebilir (bkz. Bölüm 5.2).
Pediyatrik hastalarda (6-17 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlar) karaciğer fonksiyon
bozukluğunun guanfasin farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
6 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Mevcut veri
bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
Yetişkin ve yaşlı DEHB hastaları için guanfasinin güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu
nedenle bu grup tarafından kullanılmamalıdır.
CYP3A4 ve CYP3A5 inhibitörleri / indükleyicileri ile tedavi edilen hastalar:
Birlikte alınması durumunda, CYP3A4/5 inhibitörlerinin guanfasinin farmakokinetiği
üzerinde anlamlı bir etkisinin olduğu gösterilmiştir. Orta seviyeli/güçlü CYP3A4/5
inhibitörlerinin (örneğin ketokonazol, greyfurt suyu) veya güçlü CYP3A4 indükleyicilerin
(örneğin karbamazepin) birlikte kullanımı durumunda doz ayarlaması yapılması önerilir (bkz.
Bölüm 4.5).
Güçlü ve orta seviyeli CYP3A inhibitörlerinin birlikte kullanımı durumunda, guanfasin
dozunda % 50 azaltma yapılması önerilir. Etkileşim etkisinin değişkenliği sebebiyle, daha
ileri doz titrasyonu yapılması gerekebilir (yukarıya bakınız).
Guanfasin güçlü enzim indükleyicileri ile kombine edildiğinde, gerekirse dozun maksimum
günlük 7 mg’a kadar) artırılması için tekrar titrasyon düşünülebilir. İndüksiyon tedavisi sona
erdiği takdirde, sonraki haftalarda guanfasin dozunu azaltmak için tekrar titrasyon yapılması
5
önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı
duyarlılık.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hipotansiyon, bradikardi ve senkop
ARİSLOW ER senkop, hipotansiyon ve bradikardiye yol açabilmektedir. Senkop, ciddi
hasara yol açabilecek düşme ve kaza riski taşımaktadır (bkz. Bölüm 4.8 ve 4.7).
Tedaviye başlamadan önce, kalp atım hızı ve kan basıncı parametreleri dâhil olmak üzere
hastanın kardiyovasküler durumu, ani kardiyak ölüm/açıklanamayan ölüm aile öyküsü
değerlendirilerek hipotansiyon, bradikardi ve QT uzaması/ aritmi riski yüksek olan hastalar
tespit edilmelidir. Klinik değerlendirmeler de dikkate alınarak, doz titrasyonu ve
stabilizasyonu sırasında haftalık olarak ve ilk yıl boyunca en az 3 ayda bir kalp atım hızı ve
kan basıncı izlenmelidir. Ardından, doz ayarlamalarından sonra izleme sıklığı artırılarak 6 ay
boyunca izleme faaliyetleri devam ettirilmelidir.
Hipotansiyon, kalp bloğu, bradikardi veya kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunan ya da
senkop veya hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, bradikardi veya dehidratasyon gibi
senkopa yatkınlığa yol açan bir hastalık öyküsü bulunan hastalara ARİSLOW ER tedavisi
uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Aynı zamanda, antihipertansif veya kan basıncını ya da
kalp atım hızını düşüren ya da senkop riskini artıran diğer tıbbi ürünleri eşzamanlı olarak
kullanan hastalara ARİSLOW ER tedavisi uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm
4.5). Hastalar bol sıvı tüketmeleri konusunda uyarılmalıdır.
Bırakma sonrası kan basıncı ve kalp hızındaki yükselme
ARİSLOW ER’nin bırakılmasının ardından kan basıncı ve nabız artabilir. Pazarlama sonrası
deneyimlerde, ARİSLOW ER’nin ani kesilmesi üzerine çok seyrek olarak hipertansif
ensefalopati bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bırakma sonrası kan basıncındaki artış riskini en
aza indirgemek amacıyla, toplam günlük doz her 3 – 7 günde bir, 1 mg’ı aşmayacak şekilde
azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). ARİSLOW ER’yi bırakırken veya dozunu azaltırken kan
basıncı ve nabız izlenmelidir.
QTc aralığı
Faz II-III randomize çift kör monoterapi çalışmalarında, QTc aralığı uzamasında başlangıca
göre artış şeklinde kaydedilen değişikliğin Friedericia düzeltmesinden ve Bazett
düzeltmesinden sonra 60 ms’den büyük olduğu ilgili artışlar, plasebo hastalarında sırasıyla 0
(% 0,0) ve 2 (% 0,3), ARİSLOW ER hastalarında sırasıyla 1 (% 0,1) ve 1 (% 0,1) olarak
bulunmuştur. Bu bulgunun klinik önemi belli değildir.
QT uzaması öyküsü bulunan, torsade de pointes (örneğin kalp bloğu, bradikardi, hipokalemi)
risk faktörleri bulunan hastalara ya da QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünleri kullanan
hastalara (bkz. Bölüm 4.5) guanfasin reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, klinik
6
değerlendirmelere göre daha ileri kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdır (bkz. Bölüm
4.8).
Sedasyon ve somnolans
ARİSLOW ER, ağırlıklı olarak tedavi başlangıcında somnolans ve sedasyona yol açabilir ve
bu durumlar tipik olarak 2-3 hafta ve bazı durumlarda daha uzun sürebilir. Bu yüzden, klinik
değerlendirmeler de dikkate alınarak, doz titrasyonu ve stabilizasyonu sırasında haftalık
olarak (bkz. Bölüm 4.2) ve ilk yıl boyunca her 3 ayda bir hastaların yakından izlenmesi
önerilir. ARİSLOW ER diğer santral etkili depresanlarla (örneğin alkol, sedatifler,
fenotiyazinler, barbitüratlar veya benzodiyazepinler) kullanılmadan önce, ek sedatif etki
potansiyeli değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).
ARİSLOW ER kullanıldığı sırada hastalar alkol kullanmamalıdır. Hastalar, ARİSLOW ER
tedavisine nasıl yanıt verdiklerini öğrenene kadar iş makinesi, bisiklet ve araç kullanmamaları
konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.7).
İntihar düşüncesi
Guanfasin ile tedavi edilen hastalarda intiharla ilişkili olaylara (intihar düşüncesi, girişimler ve
tamamlanmış intihar dahil) ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Çoğu vakada
hastaların altta yatan psikiyatrik bozuklukları vardı. Bu nedenle, bakım verenlerin ve
doktorların, dozun başlatılması/optimizasyonu ve ilacın kesilmesi de dahil olmak üzere hastaları
intiharla ilişkili olayların belirtileri açısından izlemesi önerilir. Hastalar ve bakım verenler,
herhangi bir zamanda herhangi bir sıkıntı verici düşünce veya duyguyu sağlık uzmanlarına
bildirmeye teşvik edilmelidir.
Saldırganlık
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyiminde agresif veya düşmanlık davranışı rapor
edilmiştir. ARİSLOW ER alan hastaların davranışı agresif veya düşmanlık davranışı açısından
izlenmelidir.
Boy, kilo ve Vücut Kütle İndeksi (VKİ) üzerindeki etkiler
ARİSLOW ER tedavisi alan çocuk ve adolesanların Vücut Kütle İndeksi’nde artış görülebilir.
Bu yüzden, tedavinin başlangıcından önce ve daha sonra klinik değerlendirmeler de dikkate
alınarak ilk yıl boyunca her 3 ayda bir boy, kilo ve VKİ izlenmelidir.
Ardından, tüm doz ayarlamalarından sonra izleme sıklığı artırılarak 6 ay boyunca hasta
izlenmeye devam edilmelidir.
ARİSLOW ER, laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz
intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemi olan
hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
ARİSLOW ER, CYP3A4/5 inhibitörleri veya indükleyicileri ile birlikte kullanıldığında,
7
guanfasinin plazma konsantrasyonları yükselebilir ya da düşebilir ve bu da potansiyel olarak
ARİSLOW ER’nin etkililiği ve güvenliliğini etkilemektedir. ARİSLOW ER, eş zamanlı
olarak alınan CYP3A4/5 yoluyla metabolize edilen, tıbbi ürünlerin plazma
konsantrasyonlarını artırabilmektedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).
Guanfasin, MATE1’in in-vitro inhibitörüdür ve MATE1 inhibisyonunun klinik önemi göz
ardı edilemez. Guanfasin ile MATE1 substratlarının beraber verilimi, bu tıbbi ürünlerin
plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir. İlave olarak, in vitro çalışmalara
dayanarak guanfasin, maksimal portal ven konsantrasyonlarında OCT1’in inhibitörü olabilir.
Guanfasin ile benzer Tmaks’ı (örn., metformin) olan OCT1 substratların beraber verilimi, bu
tıbbi ürünlerin Cmaks’ında artışlarla sonuçlanabilir.
ARİSLOW ER, sedasyon, hipotansiyon veya QT uzamasına yol açtığı bilinen diğer ürünlerle
birlikte alındığında, farmakodinamik etkisinde ilave etki olabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. Bununla birlikte belirtilen pediyatrik
yaş aralığında da benzer sonuçların alınması beklenmektedir.
QT Uzatan tıbbi ürünler
Guanfasin kalp atım hızında düşüşe yol açmaktadır. Guanfasin’in kalp atım hızı
üzerindeki etkisi düşünüldüğünde, ARİSLOW ER’nin QT uzatan tıbbi ürünlerle birlikte
kullanılması genel olarak tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).
CYP3A4 ve CYP3A5 inhibitörleri
Ketokonazol ve diğer orta seviyeli ve güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri alan hastalara ARİSLOW
ER uygulanırken dikkatli olunmalıdır, bu durumda önerilen doz aralığında ARİSLOW ER
dozunun azaltılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). ARİSLOW ER’nin orta seviyeli ve
güçlü CYP3A4/5 inhibitörlerle birlikte alınması, plazma guanfasin konsantrasyonlarını ve
hipotansiyon, bradikardi ve sedasyon gibi advers reaksiyon riskini yükseltmektedir.
Ketokonazol ile birlikte verildiğinde, guanfasin maruziyetinin oranı ve boyutunda önemli bir
artış görülmüştür; guanfasin pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve maruziyet (AUC)
sırasıyla 2 ve 3 kat artmıştır. Diğer CYP3A4/5 inhibitörlerinde benzer etkiler görülebilir; orta
seviyeli ve güçlü CYP3A4/5 inhibitörü örnekleri için tablo 3’e bakınız. Liste hepsini
kapsamamaktadır.
CYP3A4 indükleyiciler
Hastalar CYP3A4 indükleyici ile birlikte ARİSLOW ER aldığında, ARİSLOW ER dozunun
önerilen doz aralığında artırılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). CYP3A4 indükleyici olan
rifampin ile birlikte uygulandığında, guanfasin maruziyetinin oranı ve boyutunda anlamlı bir
azalma görülmüştür. Guanfasinin pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve maruziyeti (AUC),
sırasıyla % 54 ve % 70 oranında azalmıştır. Diğer CYP3A4 indükleyicilerde benzer etkiler
görülebilir; CYP3A4/5 indükleyici örnekleri için tablo 3’e bakınız. Bu liste hepsini
kapsamamaktadır.
8
Tablo 3
Orta Seviyeli CYP3A4/5
inhibitörleri Güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri CYP3A4 indükleyiciler
Aprepitant Boseprevir Bosentan
Atazanavir Kloramfenikol Karbamazepin
Siprofloksazin Klaritromisin Efavirenz
Krizotinib İndinavir Etravirin
Diltiazem İtrakonazol Modafinil
Eritromisin Ketokonazol Nevirapin
Flukonazol Posakonazol Okskarbazepin
Fosamprenavir Ritonavir Fenobarbital
İmatinib Sakinavir Fenitoin
Verapamil Subokson Primidon
Greyfurt suyu Telaprevir Rifabutin
Telitromisin Rifampisin
Sarı kantaron
Daha fazla dozaj önerileri için bölüm 4.2’ye bakınız
Valproik asit
ARİSLOW ER ve valproik asidin birlikte alınması, yüksek valproik asit konsantrasyonlarına
yol açabilmektedir. Hem guanfasinin hem de valproik asidin glukuronidasyon ile metabolize
edilmesi kompetitif bir inhibisyona neden olabilmesine rağmen, bu etkileşimin mekanizması
bilinmemektedir. ARİSLOW ER, valproik asit ile birlikte uygulandığında, hastalar potansiyel
ek santral sinir sistemi (SSS) etkileri yönünden izlenmelidir ve serum valproik asit
konsantrasyonlarının izlenmesi düşünülmelidir. Birlikte kullanıldığında, valproik asit ve
ARİSLOW ER’nin dozları ayarlanabilmektedir.
Antihipertansif tıbbi ürünler
Hipotansiyon ve senkop gibi potansiyel ek farmakodinamik etkiler sebebiyle, ARİSLOW ER
antihipertansif tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
SSS depresan tıbbi ürünler
Sedasyon ve somnolans gibi potansiyel ek farmakodinamik etkiler sebebiyle, ARİSLOW ER
SSS depresan tıbbi ürünlerle (örneğin alkol, sedatifler, hipnotikler, benzodiyazepinler,
barbitüratlar ve antipsikotikler) birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Oral Metilfenidat
Yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasında, guanfasin veya Ozmotik Salımlı Oral Sistem
(OROS)-metilfenidat HCI uzatılmış salımın, birlikte alınan diğer tıbbi ürünlerin
farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığı tespit edilmiştir.
Lisdeksamfetamin dimesilat
Yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasında, guanfasin’in, lisdeksamfetamin dimesilat ile
kombinasyon halinde uygulanması guanfasin maksimum plazma konsantrasyonlarında % 19
artışa yol açarken, maruziyet (AUC) % 7 artış göstermiştir. Bu küçük değişikliklerin klinik
9
olarak anlamlı olması beklenmemektedir. Bu çalışmada, guanfasin ile lisdeksamfetamin
dimesilat kombinasyonundan sonra, d-amfetamin maruziyeti üzerinde hiçbir etki
gözlemlenmemiştir.
Gıda etkileşimleri
Yüksek yağ içerikli yemeklerin guanfasin emiliminde anlamlı bir etkisi olduğu kanıtlandığı
için, maruziyetin artması sebebiyle ARİSLOW ER yüksek yağ içerikli yemeklerle birlikte
alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 18 yaşın üstündeki erişkinlerde işe yarayıp
yaramadığı ve güvenli olup olmadığı bilinmediği için ARİSLOW ER 18 yaşın üstündeki
erişkinlerde kullanılmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 6 yaşın altındaki çocuklarda işe yarayıp yaramadığı
ve güvenli olup olmadığı bilinmediği için ARİSLOW ER 6 yaşın altındaki hasta çocuklarda
kullanılmamalıdır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Guanfasin hamilelik sırasında ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli
olan kadınlarda önerilmez.
Gebelik dönemi
Hamile kadınlarda guanfasin kullanımına ilişkin veriler mevcut değildir veya sınırlıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir
(bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Laktasyon dönemi
Guanfasin ve metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.
Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik ve toksikolojik veriler, guanfasin ve
metabolitlerinin süt ile atıldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).
Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ARİSLOW ER tedavisinin durdurulup
durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,
emzirmenin çocuk açısından faydası ve ARİSLOW ER tedavisinin emziren anne açısından
10
faydası dikkate alınmalıdır.
Bu yüzden, emzirilen bebeklerin taşıdığı risk dışlanamamaktadır.
Emzirmenin bebek üzerindeki yararları ve tedavinin kadın üzerindeki yararları hesaba
katılarak bebek emzirmenin ya da ARİSLOW ER tedavisinin kesilip kesilmeyeceğine dair bir
karar alınmalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
İnsanlarda guanfasin kullanımının fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin veriler mevcut değildir
ya da sınırlıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda erkek fertilitesini etkilediği tespit edilmiştir (bkz.
Bölüm 5.3).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ARİSLOW ER’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta ile şiddetli etkisi olabilir.
ARİSLOW ER sersemliğe ve somnolansa yol açabilmektedir. Bu etkiler ağırlıklı olarak
tedavi başlangıcında görülmekte ve tedavi devam ettikçe sıklığı azalabilmektedir. Aynı
zamanda senkop gözlemlenmiştir. Hastalar bu olası etkiler konusunda uyarılmalı ve
etkilenmeleri halinde bu faaliyetleri kesmeleri belirtilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
4.8. İstenmeyen etkiler
Guanfasin ile yapılan kontrollü, çift kör ve açık etiketli klinik çalışmalardan elde edilen veri
kümesinde en sık bildirilen advers reaksiyonlar arasında somnolans (% 40,6), baş ağrısı (%
27,4), yorgunluk (% 18,1), üst karın ağrısı (% 12,0) ve sedasyon (% 10,2) görülmüştür.
Yaygın olarak bildirilen ciddi advers reaksiyonlar arasında hipotansiyon (% 3,2), kilo artışı
(% 2,9), bradikardi (% 1,5) ve senkop (% 0,7) yer almaktadır. Somnolans ve sedasyon advers
reaksiyonları, ağırlıklı olarak tedavi başlangıcında görülmüş ve genellikle 2- 3 hafta ve bazı
durumlarda daha uzun sürdüğü tespit edilmiştir.
Advers reaksiyon listesi
Aşağıdaki tabloda klinik çalışmalara ve spontan bildirimlere dayalı olarak tüm advers
reaksiyonlar gösterilmektedir. Pazarlama sonrası deneyimle bağlantılı tüm advers reaksiyonlar
italik yazılmıştır.
Kullanılan sıklık terminolojisinde aşağıdaki tanımlar geçerlidir:
Çok yaygın (≥ 1/10)
Yaygın (≥ 1/100 ila<1/10)
Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila<1/100)
Seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000)
Çok seyrek (<1/10.000)
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
11
Tablo 4. Guanfasin ile Bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları
Sistem/Organ Sınıfı
Advers İlaç Reaksiyonu
İnsidans Kategorisi
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Aşırı duyarlılık Yaygın değil
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
İştah azalması Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar
Depresyon Yaygın
Anksiyete Yaygın
Duygudurum labilitesi Yaygın
İnsomni Yaygın
Orta insomni Yaygın
Kabus Yaygın
Ajitasyon Yaygın değil
Saldırganlık Yaygın değil
Halüsinasyon Yaygın değil
Sinir sistemi hastalıkları
Somnolans Çok yaygın
Baş ağrısı Çok yaygın
Sedasyon Yaygın
Sersemlik hissi Yaygın
Letarji Yaygın
Konvülsiyon Yaygın değil
Senkop/bilinç kaybı Yaygın değil
Postural baş dönmesi Yaygın değil
Hipersomni Seyrek
Kardiyak hastalıkları
Bradikardi Yaygın
1. derece atriyoventriküler blok Yaygın değil
Taşikardi Yaygın değil
Sinüzal aritmi Yaygın değil
Vasküler hastalıkları
Hipotansiyon Yaygın
Ortostatik hipotansiyon Yaygın
Solukluk Yaygın değil
Hipertansiyon Seyrek
Hipertansif ensefalopati Çok seyrek
12
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Astım Yaygın değil
Gastrointestinal hastalıklar
Karın ağrısı Çok yaygın
Kusma Yaygın
İshal Yaygın
Bulantı Yaygın
Kabızlık Yaygın
Karın/mide rahatsızlığı Yaygın
Ağız kuruması Yaygın
Dispepsi Yaygın değil
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
Döküntü Yaygın
Kaşıntı Yaygın değil
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Enürezi Yaygın
Polaküri Yaygın değil
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Erektil disfonksiyon Bilinmiyor
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yorgunluk Çok yaygın
İrritabilite Yaygın
Asteni Yaygın değil
Göğüs ağrısı Yaygın değil
Kırgınlık Seyrek
Tetkikler
Kan basıncında düşüş Yaygın
Kilo artışı Yaygın
Kan basıncında artış Yaygın değil
Kalp atım hızında düşüş Yaygın değil
Alanin aminotransferaz artışı Yaygın değil
Seçilen advers reaksiyonların tanımı
Somnolans/sedasyon, hipotansiyon, bradikardi ve senkop
Guanfasin ile tedavi edilen tüm hastaların % 40,6’sında somnolans, % 10,2’sinde sedasyon
görülmüştür. Guanfasin ile tedavi edilen tüm hastaların % 1,5’inde bradikardi, % 3,2’sinde
hipotansiyon ve % 0,7’sinde senkop görülmüştür. Somnolans / sedasyon ve hipotansiyon
genellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görülmüş ve daha sonra kademeli olarak düşmüştür.
Boy, kilo ve vücut kütle indeksi (VKİ) üzerindeki etkiler
Dikkatli kilo takibinde, çalışmada ARİSLOW ER alan çocuk ve adolesanlarda (yani, yıl
boyunca haftada 7 gün tedavi) başlangıca kıyasla yaş ve cinsiyete göre normalleştirilmiş BMI
13
persentilindeki ortalama değişiklik bir yılda 4,3 olarak bulunmuştur (başlangıç ve 12 aylık
ortalama persentiller sırasıyla 68,3 ve 73,1’dir). Sonuç olarak, rutin izleme kapsamında tedavi
başlangıcında, ilk yılda 3 ayda bir ve sonrasında 6 ayda bir büyüme çizelgesine devam
edilerek klinik değerlendirmeler dikkate alınarak boy, kilo ve VKİ izlenmelidir.
Kapsamlı QT/QTc Çalışması
Sağlıklı gönüllüler ile yürütülen çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü çapraz
çalışmada, 2 doz düzeyindeki (4 mg ve 8 mg) hızlı salımlı guanfasinin QT aralığı üzerindeki
etkisi değerlendirilmiştir. Her iki dozda da ortalama QTc’de belirgin bir artış gözlemlenmiştir.
Bu bulgunun bilinen bir klinik önemi söz konusu değildir.
Faz II-III randomize, çift kör monoterapi çalışmalarında, QTc aralığı uzamasında başlangıca
göre artış şeklinde kaydedilen değişikliğin Friedericia düzeltmesinden ve Bazett
düzeltmesinden sonra 60 ms’den büyük olduğu ilgili artışlar, plasebo grubunda sırasıyla 0
(%0,0) ve 2 (% 0,3) ve ARİSLOW ER hastalarında 1 (% 0,1) ve 1 (% 0,1) olarak
bulunmuştur. Bu bulgunun klinik önemi net değildir.
ARİSLOW ER’in kesilmesinin ardından kan basıncı ve nabız artabilir. Pazarlama sonrası
deneyimde, ARİSLOW ER’in aniden kesilmesi üzerine çok nadir olarak hipertansif
ensefalopati rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Çocuklarda ve ergenlerde yapılan etkililiğin sürdürülmesi çalışmasında, ARİSLOW ER
tedavisinin kesilmesi üzerine ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncında orijinal başlangıç
değerlerinin üzerinde sırasıyla yaklaşık 3 mmHg ve 1 mmHg artışlar gözlenmiştir. Ancak
bireyler ortalama değişimlerin yansıttığından daha büyük artışlara sahip olabilir. Son dozdan
sonraki 3 ile 26 hafta arasında değişen takip döneminin sonunda bazı bireylerde kan
basıncında artışlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).
Erişkin hastalar
ARİSLOW ER erişkin DEHB hastalarında incelenmemiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımının belirti ve semptomları hipotansiyon, hipertansiyon başlangıcı, bradikardi, letarji
ve solunum depresyonunu içermektedir. Önerilen günlük dozun 3 katı guanfasin doz aşımı
hemodinamik instabilite ile ilişkilendirilmektedir. ARİSLOW ER doz aşımının tedavisi bu
belirti ve semptomların izlenmesi ve tedavi edilmesini kapsamaktadır.
Letarji gelişen pediyatrik hastalar (6-17 yaş çocuk ve adolesanlar dahil), semptomların
başlangıcının gecikme olasılığından dolayı koma, bradikardi ve hipotansiyon dâhil olmak
üzere daha ciddi toksisite gelişimi için 24 saate kadar gözlem altında tutulmalıdır.
14
Yutulmasından kısa bir süre sonra, aşırı doz tedavisinde gastrik lavaj uygulanabilir. Emilimin
sınırlandırılmasında aktif kömür yararlı olabilir. Klinik olarak anlamlı miktarlarda guanfasin
(% 2,4) diyalizlenememektedir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Santral etkili antihipertansifler, antiadrenerjik ajanlar
ATC kodu: C02AC02
Etki mekanizması
Guanfasin, selektif alpha2A-adrenerjik reseptör agonistidir ve alpha2B ve alpha2C alttiplerine
kıyasla bu reseptör alt tipine 15-20 kat daha yüksek afinite gösterir. Guanfasin uyarıcı
değildir. Guanfasinin DEHB’deki etki mekanizması tam olarak kanıtlanmamıştır. Preklinik
araştırmalara göre guanfasin, alfa 2- adrenerjik reseptörlerde sinaptik noradrenalin iletiminin
doğrudan modifikasyonu yoluyla prefrontal korteks ve bazal ganglionlardaki sinyalleri
modüle etmektedir.
Farmakodinamik etkiler
Guanfasin bilinen bir antihipertansif maddedir. Guanfasin, alfa 2A-adrenerjik reseptörleri
uyararak vazomotor merkezinden kalbe ve kan damarlarına giden sempatik sinir sinyallerini
azaltmaktadır. Bu da periferik vasküler direnci, kan basıncını ve kalp atım hızını
düşürmektedir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Çocuk ve adolesanlar (6-17 yaş) ile yürütülen 5 kontrollü çalışma, 6-17 yaşlarındaki çocuk ve
adolesanlar ile yürütülen 3 kısa süreli kontrollü çalışma, 13-17 yaş arası adolesanlar ile
yürütülen 1 kısa süreli kontrollü çalışma ve 6-17 yaş arası çocuk ve adolesanlar ile yürütülen
1 randomize ilacı bırakma çalışmasında guanfasinin DEHB tedavisindeki etkileri
incelenmiştir ve bu çalışmaların hepsinde DEHB’ye ait DSM-IV-TR kriterleri karşılanmıştır.
Hastaların çoğunluğu optimize edilmiş 0,05-0,12mg/kg/gün dozu almıştır.
Günde tek doz uygulamasının (çocuklar: 1-4 mg/gün, adolesanlar: 1-7 mg/gün) güvenliliğini
ve etkililiğini değerlendirmek için yapılan pivotal Faz 3 SPD503-316 Çalışması’nda 6-17 yaş
arasındaki 337 hasta değerlendirilmiştir. Bu 12 haftalık (6-12 yaş) veya 15 haftalık (13-17
yaş) randomize, çift kör, paralel grup, plasebo ve aktif referans (atomoksetin), doz titrasyon
çalışmasında, araştırmacının DEHB Değerlendirme Ölçeği’ndeki (DEHB-RS)
değerlendirmelerine göre, guanfasin DEHB semptomlarında plaseboya göre çok daha yüksek
etkililik göstermiştir. DEHB Değerlendirme Ölçeği, DEHB’nin temel semptomlarının
ölçümüdür. Primer sonlanım noktasına ilişkin sonuç Tablo 5’te sunulmuştur.
15
Tablo 5. SPD503-316 Çalışması birincil etkililik özeti: DEHB-RS-IV
Tedavi
grupları N
Başlangıç
DEHB-RSIV
(SD)
Başlangıç
değerine
kıyasla
değişiklik (SD)
Plasebo ile
arasındaki fark
(% 95 CI)
Etki büyüklüğü
Yanıt
verenler
Plasebo ile
arasındaki fark
(% 95 CI)
Guanfasin 114 43,1 (5,5) -23,9 (12,4)
-8,9 (-11,9, -5,8)
0,8 % 64,3 % 21,9 (9,2; 34,7)
Atomoksetin 112 43,7 (5,9) -18,6 (11,9)
-3,8 (-6,8, -0,7)
0,3 % 55,4 % 13,0 (0,0; 26,0)
Plasebo 111 43,2 (5,6) -15,0 (13,1) Mevcut değil % 42,3 Mevcut değil
Sekonder sonlanım noktalarının sonuçları, primer sonlanım noktalarının sonuçlarıyla tutarlılık
göstermiştir. Yanıt kriterlerini karşılayan hastaların oranı (DEHB-RS-IV Toplam Skorunda
başlangıca kıyasla ≥% 30 düşüş ve CGI-I değeri 1 veya 2) guanfasin için % 64,3, atomoksetin
için % 55,4 ve plasebo için % 42,3 olarak bulunmuştur. Guanfasin, WFIRS-P puanlarının da
gösterdiği üzere öğrenme, okul ve aile işlevselliğinde de önemli bir gelişme sağlamıştır.
Ayrıca, DEHB tedavisinde guanfasinin etkililiği, güvenliliği ve tolerabilitesinin doğrulanması
için (1-7 mg/gün) 13-17 yaşlarıdaki adolesanlar (n=314) ile 15 haftalık, çift kör, randomize,
plasebo kontrollü doz optimizasyon çalışması (SPD503-312) yürütülmüştür. Guanfasin,
plasebo alan kişilere kıyasla DEHB-RS-IV toplam skorunda daha büyük iyileşme
göstermiştir. Sonlanım noktasında klinik global izlenim şiddet ölçeği (CGI-S) ile ölçüldüğü
üzere, guanfasin ile tedavi edilen hastalar işlevsel sonuç açısından plaseboya kıyasla,
istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha iyi koşullarda olduğu görülmüştür. Bu çalışmada,
WFIRS-P skorunun aile, okul ve öğrenme bölümlerinde plaseboya üstünlüğü (istatistiksel
anlamlılık) saptanmamıştır.
Çalışma (SPD503-315), günde bir kez guanfasin doz uygulamasının (çocuklar: 1-4 mg/gün,
adolesanlar: 1-7 mg/gün) DEHB tedavisinde etkililiği, güvenliliği ve tolerabilitesinin
değerlendirilmesi için pediyatrik hastalar (6-17 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlar dahil) ile
yürütülen bir açık etiketli faz (13 haftaya kadar) ve ardından çift kör, plasebo kontrollü,
randomize ilacı bırakma fazından (26 haftaya kadar) oluşan 41 haftalık uzun süre devam eden
etkililik çalışmasıdır (açık etiketli fazda n=526 ve çift kör, randomize ilacı bırakma fazında
n=315). Kümülatif tedavi başarısızlıkları ile ölçüldüğü üzere, DEHB hastası çocuk ve
adolesanların tedavilerinin uzun süre boyunca devam ettirilmesinde guanfasin plasebodan
üstün bulunmuştur (Guanfasin için % 49,3, plasebo için % 64,9, p=0,006). Tedavi
başarısızlığı, çift kör başlangıç ziyaretindeki ilgili skorlara kıyasla, DEHB-RS-IV toplam
skorunda ≥% 50 artış ve CGI-S puanında ≥2 skorluk artış olarak tanımlanmıştır. İşlevsellik
değerlendirmesini içeren klinik global şiddet izlenimi şiddet ölçeği (CGI-S) ile yapılan
ölçüme göre, çift kör tedavinin sonunda plasebo grubuna kıyasla, guanfasin grubunun daha
büyük çoğunluğu normal veya mental hastalık sınırında olduğu görülmüştür. Bu çalışmada,
WFIRS-P skorunun aile, okul ve öğrenme bölümlerinde plaseboya üstünlüğü (istatistiksel
anlamlılık) sürekli olarak saptanmamıştır.
16
DEHB tedavisinde guanfasin etkililiğine yönelik benzer sonuçlar, pediyatrik hastalar (6-17
yaşlarındaki çocuk ve adolesanlar dahil) ile yürütülen 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü
sabit dozlu (1-4 mg/gün aralığı) monoterapi çalışmalarında elde edilmiştir. ABD’de yürütülen
SPD503-301 ve SPD503-304 çalışmaları sırasıyla 8 ve 9 haftalıktır. Her iki çalışmada da,
DEHB Değerlendirme Ölçeği (DEHB-RS-IV) skorunda yapılan tedavi değerlendirmesinde
başlangıca kıyasla son değerdeki değişiklikte guanfasin plaseboya kıyasla çok daha büyük
iyileşme göstermiştir (LS ortalama aralığında plasebo ayarlı düşüş 5,4’ten 10,0’a, p<0,02).
Sabah ya da akşam olmak üzere günde bir doz guanfasinin (1-4 mg) etkililiğini
değerlendirmek için 6-12 yaşlarındaki çocuklar ile SPD503-314 çalışması yürütülmüştür. Bu
çalışma, ABD ve Kanada’da 9 haftalık çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir doz
optimizasyon çalışmasıdır. DEHB semptomları DEHB Değerlendirme Ölçeğindeki (DEHBRS-IV) başlangıca kıyasla, 8. Haftadaki (son tedavi değerlendirmesi) değişiklik olarak
değerlendirilmiştir. Uygulama zamanına (sabah veya akşam) bakılmaksızın, guanfasin
plaseboya göre anlamlı düzeyde daha büyük iyileşme sağlamıştır (sabah ve akşam doz
uygulamasına ait plasebo ayarlı LS ortalama farkı sırasıyla -9,4 ve -9,8, p<0,001).
Psikostimulanlar ile uyarıcılarla birlikte uygulama
Psikostimulan ile uyarıcılarla birlikte uygulamanın etkisi, psikostimulanlara kısmi yanıt
verenler üzerinde yapılan ek çalışmada incelenmiştir. Bu çalışma, 9 haftalık çift kör,
randomize, plasebo kontrollü, çok merkezli doz optimizasyon çalışmasıdır. DEHB tanısı
konmuş ve psikostimulanlara standardın altında, kısmi yanıt veren 6-17 yaşlarındaki çocuk ve
adolesanlarda uzun etkili psikostimulanlara (amfetamin, lizdeksamfetamin, metilfenidat,
deksmetilfenidat) birlikte uygulandığında, guanfasinin etkililiğinin ve güvenliğinin
değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Standardın altında yanıt, tarama ve başlangıçta DEHB-RSIV toplam skoru ≥24 ve CGI-S puanı ≥3 olarak tanımlanmıştır. Primer etklilik
değerlendirmesi, DEHB-RS-IV toplam skorudur.
Elde edilen sonuçlara göre, ek guanfasin tedavisi gören hastalar, ek plasebo tedavisi gören
hastalara kıyasla, DEHB-RS-IV açısından daha fazla iyileşme kaydetmiştir (20.7 (12.6) puan
– 15.9 (11.8); fark 4.9 % 95 Cl 2.6, 7.2). DEHB-RS-IV yanıtıyla ilgili olarak yaş farklılıkları
gözlenmemiştir.
Karşı Gelme Semptomları ile birlikte görülen DEHB Çalışması
SPD503-307 Çalışması, DEHB görülen ve karşı gelme semptomları gösteren 6-12
yaşlarındaki çocuklarda (n=217) guanfasin (1-4 mg/gün) ile yürütülen 9 haftalık, çift kör,
randomize, plasebo kontrollü doz optimizasyon çalışmasıdır. Karşı gelme semptomları,
Conners Ebeveyn Değerlendirme Ölçeği Karşı Gelme Alt Ölçeği – revize edilmiş Uzun Form
(CPRS-R:L9) skorunda, başlangıca kıyasla sonlanım noktasındaki değişiklik olarak
değerlendirilmiştir. Sonuçlar, guanfasin grubunda, plasebo grubuna kıyasla CPRS-R:L karşı
gelme alt ölçeği skorunda başlangıca kıyasla sonlanım noktasında istatistiksel olarak anlamlı
düzeyde (p ≤ 0,05) daha büyük azalmalar olduğunu (guanfasin ve plasebo grubunda sırasıyla
10,9 ve 6,8) ve etki büyüklüğünün 0,6 (p<0,001) olduğunu göstermektedir. Bu azalmalar,
guanfasin ve plasebo için sırasıyla % 56 – % 33’lük yüzde düşüşü anlamına gelmektedir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
17
Emilim:
Guanfasin, pediyatrik hastalarda (6-17 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlar dahil) oral
uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılarak kolaylıkla
emilmektedir. Erişkinkerde, açlık durumunda alıma kıyasla, guanfasin yüksek yağ içerikli
yemeklerle birlikte alındığında, ortalama guanfasin maruziyeti (Cmaks ~ % 75 ve AUC ~ % 40)
artmıştır (bkz. Bölüm 4.2).
Dağılım:
Guanfasin, ilaç konsantrasyonundan bağımsız olarak plazma proteinlere orta derecede
bağlanır (yaklaşık % 70).
Biyotransformasyon:
Guanfasin, CYP3A4/5 aracılı oksidasyon yoluyla ve sonradan faz II sülfasyon ve
glukuronidasyon reaksiyonlarıyla metabolize edilmektedir. Dolaşımdaki başlıca metabolit,
farmakolojik aktivitesi olmayan 3-OH-guanfasin sülfattır.
Guanfasin, CYP3A4 ve CYP3A5 substratıdır ve maruziyet CYP3A4 ve CYP3A5
indükleyiciler ve inhibitörlerinden etkilenmektedir. Guanfasin, insan karaciğer
mikrozomlarında, diğer büyük sitokrom P450 izoenzimlerinin (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 veya CYP3A5) aktivitelerini engellememektedir;
guanfasin’in CYP3A, CYP1A2 ve CYP2B6’nın indükleyicisi olması da beklenmemektedir.
Taşıyıcılar:
İn vitro çalışmalara dayanarak, guanfasin bir OCT1 ve OCT2 substratıdır fakat BCRP,
OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 veya MATE2 substratı değildir. Guanfasin
BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 veya MATE2K inhibitörü
değildir fakat MATE1 inhibitörüdür ve maksimum portal ven konsantrasyonlarında bir OCT1
inhibitörü olabilir.
Eliminasyon:
Guanfasin, filtrasyon ve aktif sekresyon yoluyla böbrekler ve karaciğer tarafından temizlenir.
Aktif böbrek sekresyonu, OCT2 taşıyıcısı aracılığıyla gerçekleşir. Guanfasinin klirensinin en
az % 50’si hepatiktir. Böbrekten atılım başlıca eliminasyon yoludur (% 80) ve ana ilaç, idrar
radyoaktivitesinin % 30’unu oluşturmaktadır. Başlıca idrar metabolitleri, 3-hidroksi guanfasin
glukuronid, guanfasin dihidrodiol, 3-hidroksi guanfasin sülfat olmuştur.
Guanfasinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 18 saattir.
Guanfasinin farmakokinetiği çocuk (6-12 yaş) ve adolesan (13-17 yaş) DEHB hastalarında ve
sağlıklı erişkin gönüllülerde benzerdir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Veri bulunmamaktadır.
18
Hastalardaki karakteristik özellikler
Pediyatrik popülasyon:
6 yaşın altındaki DEHB hastası olan çocuklarda guanfasin ile çalışma yapılmamıştır.
Cinsiyet:
Aynı mg/kg dozu verildiğinde sistemik guanfasin maruziyeti erkekler ve kadınlar için
benzerdir.
Irk:
Irka yönelik resmi farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Etnik kökenin guanfasin’in
farmakokinetiği üzerindeki etkisine dair hiçbir kanıt bulunmamıştır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
10 mg/kg/gün’e kadarlık dozlarda fareler ile yürütülen 78 haftalık çalışmalarda guanfasinin
karsinojenik etkisi gözlenmemiştir. 102 hafta boyunca, 5 mg/kg/gün guanfasin uygulanan
erkek sıçanlarda pankreas adacık adenomu insidansında anlamlı bir artış görülürken, dişi
sıçanlarda bu durum gözlenmemiştir. Klinik önem bilinmemektedir.
Guanfasin, Ames testi ve in vitro kromozom aberasyonu testi dahil olmak üzere, farklı test
modellerinde genotoksik bulunmamıştır.
Guanfasin tedavisi alan hayvanlarda (sıçan, köpek) gözlenen genel toksisite, düzeltilmemiş
QT aralığında uzama (kalp), atrofik dalak ve beyaz kan hücrelerinde azalma, etkilenmiş
karaciğer –ALT seviyeleri ve bilirubin artışı dahil, bağırsak irritasyonu ve enflamasyonu,
kreatinin ve kan üre azot düzeylerinde artış (böbrek), sadece fare ve sıçanlarda kornea
bulanıklığı (göz), alveoler makrofaj infiltrasyonu & pnömoni ve spermatogenezde azalmayı
içermiştir.
Dişi sıçanlar ile yürütülen fertilite çalışmasında, mg/m2
bazında önerilen maksimum insan
dozunun 22 katına kadarki dozlarda hiçbir advers etki gözlenmemiştir.
Test edilen en küçük doz olan 8 mg/kg/gün’de erkek fertilitesi etkilenmiştir; bu doz mg/m2
bazında 0,12 mg/kg’lık önerilen maksimum insan dozunun 10,8 katına eşdeğerdir. Uygun
toksikokinetik verilerin eksikliği sebebiyle, insan klinik maruziyetiyle karşılaştırma
yapılamamıştır.
Guanfasin, fare ve sıçanlarda (NOAEL 0,5 mg/kg/gün) ve tavşanlarda (NOAEL 3,0
mg/kg/gün) maternal toksisite varlığında embriyofetal toksisite göstermiştir. Uygun
toksikokinetik verilerin eksikliği sebebiyle, insan klinik maruziyetiyle karşılaştırma
yapılamamıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Hipromelloz 2208 / 4000 mPas
Silisleşmiş Mikrokristalin Selüloz
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)
Krospovidon
19
Povidon 30
Metakrilik Asit–Etil Akrilat Kopolimeri (1:1)
Sodyum Aljinat, Yüksek Viskozite
Kalsiyum Hidrojen Fosfat, Anhidröz
Gliserol Dibehenat
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda, PVC/ACLAR Şeffaf – Alu Folyo blister ambalajlarda 7 ve 28 tablet
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ali Raif İlaç San. A.Ş.
Kağıthane / İSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI:
2019 / 374
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsatlandırma tarihi: 27.09.2019
Son yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ: