Aristu 1 Mg 28 Tablet Prospektüsü

1 / 14
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ARİSTU 1 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etken madde:
Anastrozol 1 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 95.250 mg
Sodyum nişasta glikolat (Tip A) 1 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Beyaz ile kırık beyaz renkte, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ARİSTU;
Hormon-reseptör pozitif postmenopozal kadınlarda erken evre meme kanserinin tedavisinde,
Postmenopozal kadınlarda ileri evre meme kanserinin tedavisinde kullanılır.
Daha önce tamoksifene pozitif klinik cevap verenler dışında, estrojen reseptörü negatif olan
hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Yetişkinler (Yaşlılar da dahil): Oral olarak günde 1 defa 1 mg kullanılır.
Erken evre meme kanserinde tedavinin 5 yıl devam etmesi önerilmektedir.
Uygulama şekli
Oral olarak kullanılır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/karaciğer yetmezliği:
Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliğinde doz değişikliği önerilmez.
Hafif karaciğer yetmezliğinde doz değişikliği önerilmez.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda kullanımı önerilmez (Bölüm 5.1 ve 5.2’ ye bkz.).
2 / 14
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda doz değişikliği önerilmez.
4.3. Kontrendikasyonlar
ARİSTU aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.
• premenopozal kadınlarda
• gebelikte veya laktasyonda
• ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi 20 ml/dak.’dan daha az)
• orta şiddetli veya ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda
• anastrozole veya ARİSTU’nun formülünde bulunan maddelerden herhangi birine karşı
bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda (Bölüm 6.1’e bkz.)
Estrojen içeren tedaviler ARİSTU’nun farmakolojik etkisini ortadan kaldıracağından,
ARİSTU ile beraber uygulanmamalıdır.
Tamoksifen ile birlikte tedavi için Bölüm 4.5’e bkz.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Anastrozolün çocuklarda emniyeti ve etkisi saptanmadığından kullanımı önerilmez (Bölüm
5.1 ve 5.2’ye bkz.).
Kuşku varsa, tedaviden önce hastanın menopozda olduğu laboratuvar testleri ile
kesinleştirilmelidir.
Anastrozolün orta şiddetli veya ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda veya ciddi böbrek
bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi 20 ml/dak’dan daha az), güvenli kullanımını
destekleyecek herhangi bir veri yoktur.
Osteoporozu olan veya osteoporoz gelişmesi açısından yüksek risk altında olan hastalar
kemik mineral yoğunluklarını, hem tedaviye başlarken hem de tedavi süresince belirli
aralıklarla ölçtürmelidirler. Osteoporoz tedavisi ve profilaksisi uygun olarak başlatılmalı ve
dikkatle izlenmelidir.
Anastrozolün, LHRH analogları ile kullanımı ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Bu
kombinasyon klinik çalışmalar haricinde kullanılmamalıdır.
ARİSTU dolaşımdaki estrojen seviyelerini düşürdüğünden, kemik mineral yoğunluğunun
azalması ile bağlantılı olarak olası kırık riskinde artışa neden olabilir. Postmenopozal
kadınlarda bifosfonatların kullanımlarının anastrozolün sebep olabileceği daha fazla kemik
mineral kaybını durdurabileceği dikkate alınmalıdır.
Bu ürün laktoz içerir. Kalıtsal olarak nadir galaktoz intolerans problemi olan Lapp laktaz
yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.
ARİSTU her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında
“sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.
3 / 14
4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Anastrozol CYP 1A2, 2C8/9 ve 3A4’ü in vitro olarak inhibe eder. Antipirin ve varfarin ile
yapılan klinik çalışmalar, 1 mg’lık anastrozolün antipirin ve R- ve S-varfarinin
metabolizmasını anastrozolün diğer ilaçlar ile beraber kullanılmasının, sitokrom P 450
aracılığı ile klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine neden olmasının beklenmediğini de
içeren belirgin bir şekilde inhibe etmediğini göstermektedir.
Anastrozolün metabolizmasını bağdaştırıcı enzimler tanımlanmamıştır. Spesifik olmayan
inhibitor CYP enzimlerinden simetidin, anastrozolün plazma konsantrasyonlarını
etkilememektedir. Potent CYP inhibitörlerinin etkisi bilinmemektedir.
Klinik çalışma güvenlilik verileri gözden geçirildiğinde, anastrozol ile birlikte yaygın olarak
kullanılan diğer ilaçları da alan hastalarda, klinik olarak anlamlı etkileşimler olmadığı
görülmüştür. Bifosfonatlarla klinik olarak önemli bir etkileşim yoktur (Bölüm 5.1’e bkz.).
Estrojen içeren tedaviler, ARİSTU’nun farmakolojik etkisini ortadan kaldıracağından
ARİSTU ile beraber uygulanmamalıdır.
Tamoksifen, ARİSTU ile birlikte uygulanmamalıdır, bu ARİSTU’nun farmakolojik etkisini
azaltabilir (Bölüm 4.3’e bkz.).
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X
ARİSTU hamilelerde veya emziren kadınlarda kontrendikedir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Premenopozal kadınlarda kontrendike olduğundan uygulanabilir değildir.
Gebelik dönemi
ARİSTU gebelikte kontrendikedir.
Laktasyon dönemi
ARİSTU emziren kadınlarda kontrendikedir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Anastrozol dişi sıçanlarda kısırlık görülme sıklığının yükselmesine pre-implementasyon kaybı
oluşmasına sebep olmuştur. Bu etkiler klinik ile ilişkili dozlarda meydana gelmiştir. İnsandaki
etki göz ardı edilemez. Bu etkiler bileşiğin farmakolojik etkileri ile ilgilidir ve bileşiğin
kesilme periyodundan 5 hafta sonra tamamen geriye döner.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ARİSTU, hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini azaltmaz. Buna rağmen anastrozol
kullanımı ile asteni ve uyku hali rapor edildiğinden, araç veya makine kullanırken böyle
semptomlar oluşursa dikkat etmek gerekir.
4 / 14
4.8. İstenmeyen etkiler
Aksi belirtilmediyse, aşağıdaki sıklık kategorileri operabl 9366 postmenopozal kadınla 5 yıl
yürütülmüş büyük bir faz III çalışmadan (ATAC çalışması) rapor edilen advers olaylardan
hesaplanmıştır.
Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100), seyrek
(≥1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle
tahmin edilemiyor).
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Anoreksi, genel olarak hafif. Hiperkolesterolemi, genel olarak hafif veya orta şiddette
Yaygın olmayan: Hiperkalsemi (paratiroid hormonunda artışla birlikte ya da artış olmaksızın)
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş ağrısı, genel olarak hafif veya orta şiddette
Yaygın: Somnolans, genel olarak hafif veya orta şiddette. Karpal tünel sendromu
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Sıcak basması, genel olarak hafif veya orta şiddette
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Bulantı, genel olarak hafif veya orta şiddette.
Yaygın: İshal, genel olarak hafif veya orta şiddette. Kusma, genel olarak hafif veya orta
şiddette
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın: Alkalen fosfataz, alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz seviyelerinde
artış
Yaygın olmayan: gamma-GT ve bilirübin seviyelerinde artış. Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Saç incelmesi, genel olarak hafif veya orta şiddette, alerjik reaksiyonlar, deri
döküntüsü, genel olarak hafif veya orta şiddette
Yaygın olmayan: Ürtiker
Seyrek: Eritema multiforme, anaflaktoid reaksiyonlar, kutenos vaskulit (Henoch-Schönlein
purpura)
Bilinmiyor: Stevens –Johnson sendromu,** Anjiyoödem**
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın: Artralji/eklem sertliği, artrit, osteoporoz
Yaygın : Kemik ağrısı, miyalji
Seyrek: Tetik parmak
5 / 14
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın: Vajinal kuruluk, genel olarak hafif veya orta şiddette, vajinal kanama, genel olarak
hafif veya orta şiddette*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Asteni, genel olarak hafif veya orta şiddette
*
Çoğunlukla daha önce hormonal bir tedavinin uygulandığı ileri evre meme kanserli
hastalarda mevcut hormon tedavisinden anastrozole geçildikten sonra ilk birkaç haftada, nadir
olarak vajinal kanama rapor edilmiştir. Eğer kanama devam ederse daha ileri bir
değerlendirme düşünülmelidir.
** Mevcut verilerden tahmin edilememektedir.
ARİSTU, dolaşımdaki estrojen seviyelerini düşürdüğünden, kemik mineral yoğunluğu
azalabilir, bu durum bazı hastalarda kemik kırılma riskinin artmasına neden olabilir (Bölüm
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bkz.).
Aşağıdaki tablo ATAC çalışmasındaki önceden belirlenmiş olan ve çalışma tedavisi sırasında
ve tedavinin durdurulmasını izleyen 14 gün içerisinde gelişen advers olayları, anastrozol
kullanımıyla arada sebep/sonuç ilişkisi aranmaksızın göstermektedir.
Advers etkiler Anastrozol
(N=3092)
Tamoksifen
(N=3094)
Sıcak basması 1104 (%35.7) 1264 (%40.9)
Eklem ağrısı/sertliği 1100 (%35.6) 911 (%29.4)
Duygudurum bozuklukları 597 (%19.3) 554 (%17.9)
Bitkinlik/asteni 575 (%18.6) 544 (%17.6)
Bulantı ve kusma 393 (%12.7) 384 (%12.4)
Kırıklar 315 (%10.2) 209 (%6.8)
Omurga, kalça veya el bileği/Colles
kırıkları
133 (%4.3) 91 (%2.9)
El bileği/Colles kırıkları 67 (%2.2) 50 (%1.6)
Omurga kırıkları 43 (%1.4) 22 (%0.7)
Kalça kırıkları 28 (%0.9) 26 (%0.8)
Katarakt 182 (%5.9) 213 (%6.9)
Vajinal kanama 167 (%5.4) 317 (%10.2)
İskemik kardiyovasküler hastalık 127 (%4.1) 104 (%3.4)
Anjina pektoris 71 (%2.3) 51 (%1.6)
Miyokard infarktüsü 37 (%1.2) 34 (%1.1)
Koroner arter hastalığı 25 (%0.8) 23 (%0.7)
Miyokard iskemisi 22 (%0.7) 14 (%0.5)
Vajinal akıntı 109 (%3.5) 408 (%13.2)
Herhangi bir venöz tromboembolik olay 87 (%2.8) 140 (%4.5)
Derin venöz tromboembolik olaylar,
akciğer embolisi dahil
48 (%1.6) 74 (%2.4)
İskemik serebrovasküler olaylar 62 (%2.0) 88 (%2.8)
Endometrium kanseri 4 (%0.2) 13 (%0.6)
6 / 14
Medyan 68 aya varan izlem sonrası anastrozol ve tamoksifen gruplarında her 1000 hasta-yılı
için sırasıyla 22 ve 15 kırık gözlenmiştir. Anastrozolde gözlenen oran, aynı yaşlardaki
postmenopozal popülasyonlarda bildirilen sınırlar içerisindedir. ATAC çalışmasındaki
anastrozol kullanan hastalarda görülen kırık ve osteoporoz oranlarının tamoksifenin koruyucu
bir etkisini mi anastrozolün spesifik bir etkisini mi yoksa beraberce her ikisini mi yansıttığı
belirlenmemiştir.
Osteoporoz insidansı, anastrozol ile tedavi edilen hastalarda %10.5, tamoksifen ile tedavi
edilen hastalarda %7.3’tür.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9.Doz aşımı ve tedavisi
Kazara doz aşımı ile ilgili sınırlı klinik deneyim vardır. Hayvan çalışmalarında anastrozol
düşük akut toksisite göstermiştir. Klinik çalışmalar anastrozolün çeşitli dozları ile yürütülmüş,
sağlıklı erkek gönüllülere tek doz olarak 60 mg’a kadar ve ilerlemiş meme kanserli
postmenopozal kadınlarda ise günde 10 mg’a kadar doz verildiğinde iyi tolere edilmiştir.
Anastrozolün hayatı tehdit edecek semptomların oluşmasına sebep olabilecek tek kullanımlık
dozu saptanmamıştır. Spesifik antidotu yoktur ve tedavi semptomatik olmalıdır.
Aşırı dozda birden fazla farklı ilacın alınmış olabileceği ihtimali düşünülmelidir. Hasta uyanık
ise kusturulabilir. ARİSTU yüksek olarak proteine bağlanmadığından diyaliz işlemi faydalı
olabilir. Yaşamsal bulguların sık aralıklarla izlenmesi ve hastanın yakın takibe alınması
şeklinde genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
ATC Kodu: L02BG03 (Enzim inhibitörleri)
Anastrozol güçlü ve seçiciliği yüksek bir non-steroidal aromataz inhibitörüdür.
Postmenopozal kadınlarda, estradiol başlıca periferik dokularda androstenedionun aromataz
enzim kompleksi tarafından estrona dönüştürülmesiyle oluşur. Daha sonra estron, estradiole
dönüşür. Meme kanserli kadınlarda dolaşımdaki estradiol seviyelerinin düşürülmesinin
faydalı etki oluşturduğu gösterilmiştir. Postmenopozal kadınlarda günde 1 mg şeklinde
uygulanan anastrozolün, % 80’in üzerinde estradiol baskılanmasına neden olduğu oldukça
hassas yöntemlerle gösterilmiştir.
Anastrozol, progestojenik, androjenik veya estrojenik aktiviteye sahip değildir.
Anastrozolün günlük 10 mg’a kadar dozlarının kortizol veya aldosteron sekresyonuna
herhangi bir etki yapmadığı, öncesinde ve sonrasında standart ACTH testi ile ölçülerek
saptanmıştır. Bu nedenle ilave kortikoid verilmesi gerekmemektedir.
7 / 14
Erken evre meme kanserinde primer adjuvan tedavi
Operabl meme kanseri olan 9366 postmenopozal kadında yapılan büyük bir faz III çalışmada,
5 yıl süreyle kullanılan anastrozolün, hastalıksız sağkalımın tamoksifenden daha fazla olduğu
gösterilmiştir. Prospektif olarak belirlenmiş, hormon reseptörü-pozitif olan popülasyonda ise
anastrozolün hastalıksız sağkalım bakımından tamoksifenden daha fazla etkili olduğu
gözlenmiştir. Anastrozol ile nüks gelişinceye kadar geçen süre tamoksifenden, istatistik anlam
taşıyacak şekilde uzun bulunmuştur. Anastrozol lehine olan bu farkın, hem ITT (Intention To
Treat) popülasyonunda hem de hormon reseptörü-pozitif popülasyonda, hastalıksız sağkalım
bakımından mevcut farktan da fazla olduğu görülmüştür. Anastrozol ile uzak metastazlar
gelişinceye kadar geçen süre bakımından tamoksifenden, istatistik anlama sahip olacak
şekilde uzundur. Kontralateral meme kanseri insidansı anastrozol ile, tamoksifene kıyasla
istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalmıştır. 5 yıl devam eden tedaviden sonra anastrozol,
genel sağkalım bakımından en az tamoksifen kadar etkilidir. Ancak ölüm oranlarının düşük
olması nedeniyle, anastrozole eşlik eden uzun dönemdeki sağkalımı tamoksifene kıyasla daha
net bir şekilde ortaya koyabilmek için, ilave izleme dönemlerine ihtiyaç vardır. Medyan 68
aylık izlem süresiyle birlikte ATAC çalışması hastaları, 5 yıllık tedaviden sonra, anastrozolün
uzun dönemdeki tedavi-sonrası etkilerinin tamoksifenle karşılaştırılmasına yetecek bir süre
boyunca izlenmemiştir.
ATAC bitiş noktası özeti: 5-yıllık tedavinin tamamlanma analizi
Etkinlik bitiş
noktaları
Olay sayısı (sıklığı)
ITT popülasyonu Hormon reseptörü-pozitif
popülasyon
Anastrozol
(N=3125)
Tamoksifen
(N=3116)
Anastrozol
(N=2618)
Tamoksifen
(N=2598)
Hastalıksız sağ kalıma 575 (18.4) 651 (20.9) 424 (16.2) 497 (19.1)
Nispi risk 0.87 0.83
2-taraflı % 95 güven aralığı 0.78 – 0.97 0.73 – 0.94
p – değeri 0.0127 0.0049
Uzak hastalıksız sağ kalımb 500 (16.0) 530 (17.0) 370 (14.1) 394 (15.2)
Nispi risk 0.94 0.93
2-taraflı % 95 güven aralığı 0.83 – 1.06 0.80 – 1.07
p – değeri 0.2850 0.2838
Nüks gelişinceye kadar
geçen sürec
402 (12.9) 498 (16.0) 282 (10.8) 370 (14.2)
Nispi risk 0.79 0.74
2-taraflı % 95 güven aralığı 0.70 – 0.90 0.64 – 0.87
p – değeri 0.0005 0.0002
Uzak nüks gelişinceye kadar
geçen süred
324 (10.4) 375 (12.0) 226 (8.6) 265(10.2)
Nispi risk 0.86 0.84
2-taraflı % 95 güven aralığı 0.74– 0.99 0.70 – 1.0
p – değeri 0.0427 0.0559
Karşı memede primer
kanser gelişimi
35(1.1) 59 (1.9) 26 (1.0) 54 (2.1)
Olasılık oranı 0.59 0. 47
2-taraflı % 95 güven aralığı 0.39 – 0.89 0.30– 0.76
8 / 14
p – değeri 0.0131 0.0018
Genel sağkalıme 411 (13.2) 420 (13.5) 296 (11.3) 301 (11.6)
Nispi risk 0. 97 0.97
2-taraflı % 95 güven
aralığı
0.85 – 1.12 0.83 – 1.14
p – değeri 0.7142 0.7339 a
Hastalıksız sağkalım, bütün nüksleri kapsar ve loko-rejional nükslerin, karşı memede yeni
meme kanseri gelişiminin veya uzak nükslerin, ilk defa görülmesine veya (herhangi bir
nedene bağlı) ölüme kadar geçen süredir.
b
Uzak hastalıksız sağkalım, uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (herhangi bir nedene
bağlı) ölüme kadar geçen süredir.
c
Nüks gelişinceye kadar geçen süre, loko-rejional nükslerin, karşı memede yeni meme kanseri
gelişiminin veya uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (meme kanserine bağlı) ölüme
kadar geçen süredir. d
Uzak nüks gelişinceye kadar geçen süre, uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (meme
kanserine bağlı) ölüme kadar geçen süredir.
e
Ölen hastaların sayısı (yüzdesi).
Tedavi konusunda verilen bütün kararlarda olduğu gibi, uygulanacak tedavinin nispi faydaları
ve riskleri, meme kanseri olan kadın ve doktoru tarafından birlikte değerlendirilmelidir.
Anastrozol ve tamoksifen birlikte uygulandığında, hormon reseptörü durumundan bağımsız
olarak, etkinlik ve güvenlilik yönünden tek başına verilen tamoksifen ile benzer bulunmuştur.
Bunun gerçek mekanizması henüz açık değildir. Anastrozol ile oluşan estradiol baskılaması
derecesindeki bir azalmaya bağlı olduğu sanılmamaktadır.
Adjuvan tamoksifen ile tedavi edilmiş pozitif hormon-reseptör erken invazif evre meme
kanseri hastalarının adjuvan tedavisi
Hormon reseptörü pozitif meme kanseri olan, cerrahi işlem geçirmiş, radyoterapi uygulanmış
veya uygulanmamış, kemoterapi uygulanmamış olan ve 2 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi
görmüş, postmenopozal 2579 kadında yapılan bir faz III çalışmasında (ABCSG 8) tamoksifen
kullanmayı bırakıp anastrozol kullanmaya başlayan kadınlardaki hastalıksız sağkalım,
medyan 24 aylık izleme sonrasında tamoksifene devam edenlerden daha fazla bulunmuştur.
Herhangi bir nüks gelişinceye kadar geçen süre, lokal veya uzak metastaz gelişinceye kadar
geçen süre ve uzak metastaz gelişinceye kadar geçen süre; hastalıksız sağkalım sonuçlarına
paralel olarak, anastrozolün istatistiksel olarak anlamlı avantaja sahip olduğunu doğrulamıştır.
Kontralateral meme kanseri insidansı, her iki grupta da çok düşük olmuş ve anastrozol sayısal
olarak avantajlı bulunmuştur. Genel sağkalım, iki tedavi grubunda benzer bulunmuştur.
Çalışma ABCSG 8 bitiş noktası ve sonuçların özeti
Etkinlik bitiş
noktası
Olay sayısı (sıklığı)
Anastrozol
(N=1297)
Tamoksifen
(N=1282)
Hastalıksız sağkalım 65 (5.0) 93 (7.3)
Nispi risk 0.67
2 taraflı % 95 güven aralığı 0.49 – 0.92
p – değeri 0.014
1 1
9 / 14
Herhangi bir nüks gelişinceye kadar geçen
süre
36 (2.8) 66 (5.1)
Nispi risk 0.53
2 taraflı % 95 güven aralığı 0.35 – 0.79
p – değeri 0.002
Uzak nüks gelişinceye kadar geçen süre 22 (1.7) 41(3.2)
Nispi risk 0.52
2 taraflı % 95 güven aralığı 0.31 – 0.88
p – değeri 0.015
Karşı memede primer kanser gelişimi 7 (0.5) 15 (1.2)
Olasılık oranı 0.46
2 taraflı % 95 güven aralığı 0.19 – 1.13
p – değeri 0.090
Genel sağkalım 43 (3.3) 45 (3.5)
Nispi risk 0.96
2 taraflı % 95 güven aralığı 0.63 – 1.46
p – değeri 0.840
Anastrozol ile yapılan benzer, başka iki çalışma (GABG/ARNO 95 ve ITA) ile ABCSG 8 ve
GABG/ARNO 95 çalışmalarının kombine analizi, bu sonuçları desteklemektedir.
Anastrozolün söz konusu 3 çalışmadaki güvenlilik profili, hormon reseptörü pozitif erken
evre meme kanseri olan kadınlarda bilinen güvenlilik profiliyle bağdaşmaktadır.
Bifosfonat risedronat ile anastrozol çalışması (SABRE)
Kemik Mineral Yoğunluğu (BMD)
Faz ΙΙΙ/ΙV SABRE çalışmasında, hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanserine sahip
234 postmenopozal kadın, mevcut kırılganlık kırılma riskine göre düşük, orta ve yüksek risk
grupları olmak üzere sınıflara ayrılmış ve 1 mg/gün anastrozol ile tedavi başlatılmıştır. Primer
etkinlik parametresi, DEXA tarama kullanılarak bel omurgası kemik yoğunluğunun analizi
olmuştur. Tüm hastalar D vitamini ve kalsiyum ile tedavi almıştır. Düşük risk grubundaki
hastalar (n=42) sadece anastrozol almış, orta risk grubundaki hastalar anastrozol ve haftada
bir risedronat 35 mg (n=77) veya anastrozol ve plasebo (n=77) olmak üzere randomize
edilmiş ve yüksek risk grubundakiler anastrozol ve haftada bir kez risedronat 35 mg (n=38)
almıştır. Primer dönüm noktası 12 ayda bel omurgası kemik kütlesi yoğunluğunda, başlangıca
göre değişimdir.
12 aylık esas analiz, halen orta ve yüksek kırılganlık kırılma risk grubundaki hastaların,
anastrozol 1mg/gün ile kombine olarak haftada bir kez risedronat 35 mg kullanıldığında
kemik kütle yoğunluğunda düşüş olmadığını göstermiştir (DEXA taraması kullanılarak bel
omurgası kemik mineral yoğunluğu ile değerlendirilmiştir). İlaveten, sadece anastrozol
1mg/gün ile tedavi edilen düşük risk grubunda, istatistiksel anlamda belirgin olmayan BMD
düşüşü gözlenmiştir. Bu bulgular sekonder etkinlik değişkenliğinde, 12. ayda toplam kalça
kemik mineral yoğunluğunda başlangıca göre değişim ile yansıtılmıştır.
Bu çalışma, anastrozol ile tedavisi planlanmış erken evre meme kanseri olan postmenopozal
kadınlarda, olası kemik mineral kaybı için bifosfonatların kullanımına kanıt sağladığı
değerlendirilmiştir.
1
1
1
1
10 / 14
Lipidler
SABRE çalışmasında, anastrozol ve risedronat ile tedavi edilen hastaların plazma lipidlerinde
nötral bir etki olmuştur.
Pediyatrikler
Pediyatrik hastalarda 3 klinik çalışma düzenlenmiştir (2 tanesi jinekomastili pubertal
erkeklerde ve 1 tanesi McCune-Albright Sendromlu kızlarda).
Jinekomasti çalışmaları
Çalışma 006, 12 aydan uzun süredir jinekomastili 82 pubertal erkeğin (11-18 yaş arası)
anastrozol 1 mg/gün veya günlük plasebo ile 6 aya kadar tedavi edildiği, randomize, çiftkörlü, çok merkezli bir çalışmadır. 6 aylık tedavi sonunda anastrozol 1 mg grubu ile plasebo
grubu arasında %50 veya daha fazla toplam göğüs hacmi redüksiyonuna sahip hasta sayısında
belirgin bir farklılık gözlenmemiştir.
Çalışma 001, 12 aydan kısa süredir jinekomastili 36 pubertal erkekte günde 1 mg anastrozol
ile yapılan açık uçlu, çoğul dozlu farmakokinetik çalışmadır. Sekonder amaçlar hasta
tolerabilitesi ve güvenliği ile tedavinin 1. günü ile başlangıçtan 6 ay sonrası arasında her iki
memede de jinekomastinin hesaplanan hacminde başlangıca göre en az %50 redüksiyon olan
hastaların oranını değerlendirmektedir.
Bu çalışmada anastrozolün potansiyel faydalarını araştırmak için 25 erkek çocuktan oluşan bir
farmakodinamik altpopülasyon seçilmiştir. Hastalarda 6. ayda toplam meme hacminde %50
veya üzeri azalma gözlenmiştir, bu oran ultrason ile ölçüldüğünde %55.6, kumpas ile
ölçüldüğünde %77.8’dir (sadece gözlemsel veri, bu sonuçlar üzerinde istatistiksel analiz
yapılmamıştır).
McCune-Albright Sendromu çalışması
Çalışma 0046, McCune-Albright sendromuna (MAS) sahip 28 kızda (2 yaş ila 10 yaş arası,
10 hariç) yapılan uluslararası, çok merkezli, açık uçlu araştırma çalışmasıdır. Primer amaç
MAS hastalarında anastrozol 1mg/gün ile tedavinin güvenliliği ve etkililiğini
değerlendirmektir. Çalışma tedavisinin etkinliğinde, vajinal kanama, kemik yaşı ve büyüme
hızı ile ilgili tanımlanan kriterlere tam uyan hastaların oranı baz alınmıştır.
Tedavide, vajinal kanama günü sıklığında istatistiksel anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.
Tanner evrelendirmesi, ortalama over hacmi veya ortalama uterus hacminde klinik açıdan
önemli bir değişim yoktur. Tedavinin başlangıcı ile kıyaslandığında, tedavi sırasında kemik
yaşı artış hızında istatistiksel açıdan belirgin bir değişim gözlenmemiştir. Büyüme hızı,
(cm/yıl) tedavi öncesi 0. ay ile 12. ay arasında ve tedavi öncesi 2. 6 ay (7. ay ile 12. ay arası)
sırasında belirgin derecede azalmıştır (p<0.05). Başlangıç vajinal kanama düzeyindeki
hastaların %28’inde tedavi sırasında kanama günleri sıklığında %50 ve üzerinde redüksiyon;
%40’ında 6 aylık periyodu aşkın kanamada kesilme ve %12’sinde 12 aylık periyodu aşkın
kanamada kesilme olmuştur.
18 yaş altı çocuklarda advers olayların genel değerlendirmesi yapıldığında, güvenlilik ve
tolere edilebilirlik ile ilgili bir fikir ileri sürülemez.
11 / 14
5.2.Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Anastrozolün emilimi hızlıdır. Yavaş elimine edilir.
Emilim:
Anastrozolün absorbsiyonu hızlıdır. Absorbsiyon hızındaki küçük değişikliğin, kararlı plazma
konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı etkiler oluşturması beklenmez. Yiyecekler hızı
hafifçe azaltır ancak absorbsiyon süresini uzatmaz.
Dağılım:
Maksimum plazma konsantrasyonu tipik olarak doz uygulanmasından sonra iki saat içinde
oluşur (aç karnına). % 90- 95 hastada, anastrozol kararlı plazma konsantrasyonlarına 7 günlük
doz uygulamasıyla erişilir. Anastrozolün farmakokinetik parametrelerinin zamana veya doza
bağımlı olduğunu gösteren herhangi bir kanıt yoktur. Anastrozolün sadece %40’ı plazma
proteinlerine bağlanır.
Biyotransformasyon:
Anastrozol metabolizması N- dealkilasyon, hidroksilasyon ve glukuronidasyon şeklinde olur.
Eliminasyon:
Anastrozol yavaş elimine edilir. Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 40-50 saattir.
Postmenopozal kadınlarda, anastrozol büyük oranda metabolize olur, anastrozolün %
10’undan daha azı 72 saat içinde idrarla değişmeden atılır. Metabolitleri öncelikle idrarla
atılır. Plazmadaki en önemli metaboliti olan triazol, aromataz enzimini inhibe etmez.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet
Uygulanabilir değildir.
Yaşlılar
Postmenopozal kadınlarda, anastrozolün farmakokinetiği yaşa bağımlı değildir.
Çocuklar
Çocuklarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan gönüllülerde görülen anastrozol oral klirensi, sağlıklı gönüllülerde
gözlemlenen değerlerdedir.
Karaciğer yetmezliği
Stabil hepatik sirozu olan gönüllülerde görülen anastrozol oral klirensi, sağlıklı gönüllülerde
gözlemlenen değerlerdedir.
12 / 14
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut toksisite
Kemirgenlerle yapılan akut toksisite çalışmalarında oral olarak uygulanan medyan letal doz
100 mg/kg/gün’den, intraperitoneal olarak uygulanan doz ise 50 mg/kg/gün’den fazla
olmuştur. Köpekte yapılan bir oral akut toksisite çalışmasında, letal dozun medyan değeri 45
mg/kg/gün’den daha büyük bulunmuştur.
Kronik toksisite
Çoklu doz toksisite çalışmalarında sıçan ve köpekler kullanılmıştır. Toksisite çalışmalarında
anastrozolün etkisiz seviyeleri saptanmamıştır. Düşük (1 mg/kg/gün) ve orta dozlarda (köpek
3 mg/kg/gün ve sıçan 5 mg/kg/gün) izlenen etkiler anastrozolün farmakolojik ya da enzim
indüksiyonu özelliklerine bağlıdır ve anlamlı toksik veya dejeneratif değişimlerle ilgili
değildir.
Mutajenisite
Yapılan genetik toksikoloji çalışmalarında anastrozolün mutajen veya klastojen olmadığı
görülmüştür.
Üreme toksikolojisi
Anastrozolün dişi sıçanlara 1 mg/kg/gün oral olarak uygulanması kısırlık görülme sıklığının
yükselmesini ve 0.02 mg/kg/gün’lük uygulaması ise pre-implementasyon kaybını
oluşturmuştur. Bu etkiler klinik ile ilişkili dozlarda meydana gelmiştir. İnsandaki etki hariç
tutulamaz. Bu etkiler bileşiğin farmakolojik etkileri ile ilgilidir ve bileşiğin kesilme
periyodundan 5 hafta sonra tamamen geriye döner.
Anastrozolün gebe sıçan ve tavşanlara sırasıyla, 1.0 ve 0.2 mg/kg/gün uygulanması sonucu
teratojenik etki oluşmamıştır. Görülen etkiler (sıçanlarda plasenta genişlemesi ve tavşanlarda
gebelik oluşmaması) bileşiğin farmakolojisiyle ilgilidir.
Gebeliğin 17. gününden başlayarak doğum sonrası 22. güne kadar 0.02 mg/kg/gün ve daha
fazla miktarda anastrozol verilen sıçanların doğurduğu yavruların yaşamları tehlikeye
girmiştir. Bu etkiler bileşiğin doğum sırasındaki farmakolojik etkilerinden
kaynaklanmaktadır. Maternal anastrozol tedavisi, yavruların davranış veya reprodüktif
performansını etkileyebilecek herhangi bir yan etki meydana getirmemiştir.
Karsinojenisite
Sıçanlar üzerinde yapılan iki yıllık onkojenesite çalışması, sadece yüksek dozda (25
mg/kg/gün), dişilerde hepatik neoplazma ve stromal polip, erkeklerde ise tiroid adenomu
insidansında artış meydana gelmesi ile sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler insanların maruz
kaldığı terapötik dozun 100 kat fazlasını temsil eden bir dozda meydana gelmiştir ve hastalara
uygulanan anastrozol tedavisi ile klinik açıdan ilgili olmadığı düşünülmektedir.
Fareler üzerinde yapılan iki yıllık onkojenisite çalışması, iyi huylu over tümörü indüksiyonu
ve lenforetiküler neoplazma insidanslarında değişme (dişilerde daha düşük sayıda histiositik
sarkom, lenfomaya bağlı daha sık ölüm) ile sonuçlanmıştır. Bu değişikliklerin farelere ait
spesifik aromataz inhibisyon etkileri olduğu ve hastalara uygulanan anastrozol tedavisiyle
klinik açıdan bir ilgisinin bulunmadığı düşünülmektedir.
13 / 14
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat
Povidon
Sodyum nişasta glikolat
Magnezyum stearat
Hipromelloz
Makrogol 300
Titanyum dioksit
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen geçimsizliği yoktur.
6.3. Raf ömrü
ARİSTU’nun raf ömrü 36 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
28 film tablet içeren PVC/PVDC/Aluminyum blisterlerde.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha
edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
ONKO İLAÇ SAN. VE TİC A.Ş.
Koşuyolu Cad. No: 34 34718 Koşuyolu, Kadıköy İstanbul
Tel: 0.216. 544 90 00
Faks: 0.216. 545 59 92
8. RUHSAT NUMARASI
2018/270
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 21.05.2018
(Tip A)
14 / 14
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ