1
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ARVİLA® 250 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir tablet 250 mg abirateron asetat içerir.
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)……189 mg
Krokarmelloz sodyum…………………35,83 mg
Povidon…………………………………35,75 mg
Sodyum lauril sülfat……………………19,10 mg
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet
Beyaz veya beyaza yakın renkte bir yüzünde ATN, diğer yüzünde 250 baskılı oval tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ARVİLA®, prednizon veya prednizolon ile birlikte aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:
– Yetişkin erkeklerde androjen baskılama tedavisi (ADT) ile birlikte yeni teşhis edilmiş
tanımlanan yüksek risk* faktörlerinden en az 2 tanesi olan metastatik hormona duyarlı prostat
kanserinin (mHDPK) tedavisinde progresyona ya da kabul edilemeyecek yan etki oluşana kadar
endikedir.
* Yüksek Risk Faktörleri:
– 1) Gleason skorunun ≥8 olması
– 2) Üç veya daha fazla sayıda kemik lezyonu olması
– 3) Ölçülebilir visseral (lenf nodu hastalığı hariç) metastaz olması
– Kemoterapinin henüz klinik olarak endike olmadığı androjen baskılama tedavisinin
başarısızlığından sonra asemptomatik veya hafif semptomatik olan viseral metastazı olmayan
yetişkin erkeklerde metastatik kastrasyon dirençli prostat kanserinin (mKDPK) tedavisinde
progresyona ya da kabul edilemeyecek yan etki oluşana kadar endikedir.
– Dosetaksel bazlı bir kemoterapi tedavisinde veya sonrasında hastalığı ilerleyen yetişkin
erkeklerde mKDPK tedavisinde endikedir.
2
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:
Bu tıbbi ürün uygun bir sağlık mesleği mensubu tarafından reçete edilmelidir.
ARVİLA® günde tek seferde 1.000 mg (dört adet 250 mg tablet) olarak yutulmalı ve yiyeceklerle
birlikte alınmamalıdır (uygulama şekli bölümüne bakınız). ARVİLA®’nın yiyeceklerle birlikte
alınması ilaca sistemik maruziyeti arttırır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).
Prednizon veya Prednizolon dozu
ARVİLA®, metastatik hormona duyarlı prostat kanserli hastalarda günde 5 mg prednizon veya
prednizolon ile birlikte kullanılır.
ARVİLA®, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda günde 10 mg prednizon
veya prednizolon ile birlikte kullanılır.
Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında luteinizan hormon serbestleyici
hormon (LHRH) analoğu ile tıbbi kastrasyona devam edilmelidir.
Önerilen izlem
ARVİLA® ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk
üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hastalar kan basıncı,
serum potasyumu ve sıvı retansiyonu açısından aylık olarak izlenmelidir. Bununla birlikte,
konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı bir risk taşıyan hastalar tedavinin ilk 3 ayı boyunca
iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Daha önceden hipokalemisi olan ya da ARVİLA® tedavisi sırasında hipokalemi gelişen
hastalarda, hastanın potasyum düzeyinin 4,0 mM ve üzerinde tutulması değerlendirilmelidir.
Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diğer mineralokortikoid dışı toksisiteler dahil olmak üzere,
Derece 3 ve üzerinde toksisite gelişen hastalarda, tedavi durdurulmalı ve uygun tıbbi tedaviye
başlanmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 ya da başlangıç düzeyine dönünceye kadar
ARVİLA® tedavisine yeniden başlanmamalıdır.
ARVİLA® prednizon veya prednizolonun günlük dozunun alınmasının unutulması durumunda,
tedaviye ertesi gün olağan günlük dozla devam edilmelidir.
Uygulama şekli:
ARVİLA® ağızdan alınır.
Tabletler günde bir kez aç karnına tek doz olarak alınmalıdır. ARVİLA®, yemek yedikten en az
iki saat sonra alınmalı ve ARVİLA®’yı aldıktan sonra en az bir saat boyunca yemek
yenmemelidir. ARVİLA® tabletleri bütün olarak suyla yutulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Hepatotoksisite
ARVİLA® tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT]
veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla
yükselmesi) tedavi hemen durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer fonksiyon testleri
tedaviye başlamadan önceki başlangıç değerlerine döndükten sonra tedaviye azaltılmış dozla
günde 500 mg (iki tablet) olarak başlanabilir. Tedaviye yeniden başlanan bu hastalarda serum
3
transaminaz düzeyleri, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir
ölçülmelidir. Azaltılmış 500 mg’lık günlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi tümüyle
kesilmelidir.
Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST
düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedaviye hemen son
verilmeli ve ARVİLA® ile yeniden tedavi uygulanmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
Önceden hafif şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) doz
ayarlamasına gerek yoktur.
Orta şiddette karaciğer yetmezliğinin (Child Pugh sınıf B), abirateron asetatın oral yoldan tek
doz halinde 1.000 mg alınması sonrası abiraterona sistemik maruziyeti yaklaşık dört kat arttırdığı
gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B
veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini
gösteren bir veri bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda doz ayarlaması öngörülemez. ARVİLA®
kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip
hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). ARVİLA® şiddetli karaciğer
yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ancak
prostat kanserli ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür
hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediği için ARVİLA®’nın çocuklarda ve
adolesanlarda kullanımı bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.
4.3. Kontrendikasyonlar
– Abirateron asetata veya Bölüm 6.1’de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı
duyarlılık varsa,
– Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6),
– Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda [Child-Pugh sınıf C (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2)]
kontrendikedir.
– ARVİLA® ile prednizon veya prednizolon Ra-223 ile kombine kullanımda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp
yetmezliği
ARVİLA®, CYP17 inhibisyonu sonucunda (bkz. Bölüm 5.1) mineralokortikoid düzeylerindeki
artışa bağlı olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna (bkz. Bölüm 4.8) yol açabilir.
ARVİLA® ile birlikte kortikosteroid uygulanması, adrenokortikotropin hormon (ACTH)
salgılanmasını baskılayarak bu advers etkilerin görülme sıklığı ve şiddetinde bir azalma sağlar.
4
Kan basıncının yükselmesi, hipokalemi (örneğin kardiyak glikozidleri kullanan hastalar) veya
sıvı retansiyonu (örneğin kalp yetmezliği olan hastalar, ağır veya stabil olmayan anjina pektoris,
yakın zamanda miyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi ve ağır böbrek yetmezliği) nedeniyle
altta yatan tıbbi durumu risk altına girebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.
ARVİLA® kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan
anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil
anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma
301) ya da Sınıf II’den IV’e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon
fraksiyonu %50’nin altında olan hastalar Faz 3 çalışmalara dahil edilmemiştir. Medikal terapi
gerektiren atriyal fibrilasyonu veya diğer kardiyak aritmisi olan hastalar çalışma 3011 ve 302’den
çıkarılmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %50’nin altında olan hastalar ya da New
York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301’de) ya da NYHA
Sınıf II’den IV’e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan hastalarda güvenlilik
değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce
(örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığı
gibi kalp olayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılması düşünülmelidir
(örneğin, ekokardiyogram). ARVİLA® ile tedaviden önce, kalp yetmezliği tedavi edilmeli ve
kalp fonksiyonu mümkün olan en iyi düzeye çıkarılmalıdır. Hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı
retansiyonu düzeltilmeli ve kontrol altına alınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2 haftada bir
ve daha sonra ayda bir kere olmak üzere kan basıncı, serum potasyum, sıvı retansiyonu (kilo
artışı, periferik ödem) ve diğer konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri izlenmeli ve
anormallikler düzeltilmelidir. Abirateron asetat ile ilişkili hipokalemi görülen hastalarda QT
uzaması gözlenmiştir. Kalp fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma olması durumunda,
kalp fonksiyonu klinik endikasyona göre değerlendirilmeli, uygun tedavi başlatılmalı ve
ARVİLA® tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Hepatotoksisite ve Karaciğer yetmezliği
Kontrollü klinik çalışmalarda karaciğer enzimlerinde ilacın kesilmesine ya da doz değişikliğine
neden olan belirgin artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ARVİLA® ile tedaviye başlamadan
önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra
ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulguları görülür
görülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi bir yerinde ALT
ya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın (NÜS) 5 katından fazla yükselen hastalarda
ARVİLA® tedavisine hemen ara verilmeli ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir.
ARVİLA® ile yeniden tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri başlangıç değerlerine
döndüğünde ve azaltılmış dozlarla başlanabilir (bkz. Bölüm 4.2).
Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST
düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) ARVİLA® tedavisi
kesilmeli ve bir daha başlatılmamalıdır.
Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu
nedenle Abirateron asetatın bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veri bulunmamaktadır.
5
Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda
abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri
bulunmamaktadır. ARVİLA® kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette
karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
ARVİLA® şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3
ve 5.2).
Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatit tanımlayan az sayıda pazarlama sonrası rapor
mevcuttur. Bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8).
Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanması
Prednizon veya prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunması ve
adrenokortikal yetmezlik gelişmemesi için hastaların izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler
kesildikten sonra ARVİLA® tedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalığına
bağlı semptomlar açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Prednizon veya prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres ortaya çıktığında, bu stresli
durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir.
Kemik dansitesi
İleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir.
ARVİLA®’nın bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir.
Daha önceden ketokonazol kullanımı
Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmış olan hastalarda daha düşük yanıt
oranları beklenebilir.
Hiperglisemi
Glukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceğinden, diyabetli hastalarda kan şekeri
sıklıkla ölçülmelidir. Diyabetik hastalarda abirateron ile birlikte kullanılacak kortikosteroidler
kan şekeri regülasyonunu bozabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır.
Hipoglisemi
Önceden diyabeti olup pioglitazon veya repaglinid alan hastalara ARVİLA® ile prednizon veya
prednizolon uygulandığında hipoglisemi vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5); bu nedenle
diyabetli hastalarda kan şekeri izlenmelidir.
Kemoterapi ile kullanım
Abirateron asetatın sitotoksik kemoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve
etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).
Potansiyel riskler
ARVİLA® ile tedavi görenler de dahil, prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev
bozukluğu görülebilir.
İskelet kası etkileri
Abirateron asetat ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bu
olayların çoğu tedavinin ilk 6 ayında ortaya çıkmış ve abirateron asetatın kesilmesinden sonra
düzelmiştir. Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavi gören
hastalarda dikkatli olunması önerilir.
6
Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim
Azalmış ARVİLA® maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi
sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Abirateron ve prednizon/prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu
Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizon/prednizolon ile tedavi, asemptomatik
veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlendiği üzere
artmış kırık riski ve artmış mortalite eğilimi nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
ARVİLA®’nın prednizolon ile kombine kullanıldığı son dozunu takiben en az 5 gün süreyle
ardışık tedavide Ra-223 başlanması önerilmemektedir.
Yardımcı maddelere karşı intolerans
Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya
da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürünün dört tabletlik her bir dozu 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani
esasında “sodyum içermez”.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Yiyeceklerin abirateron üzerindeki etkisi
ARVİLA®’nın yiyeceklerle birlikte alınması abirateron emilimini anlamlı derecede arttırır.
ARVİLA®’nın yiyeceklerle birlikte alınması halindeki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir,
bu nedenle ARVİLA® yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler
Diğer ilaçların abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli
Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günde bir kere 600 mg
dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1.000 mg’lık abirateron asetat dozu verilen sağlıklı
gönüllülerde yürütülen bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, ortalama abirateron
plazma EAA∞ değeri %55 azalmıştır.
Başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden
kaçınılmalıdır (örneğin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St.
John’s wort (sarı kantaron – Hypericum perforatum).
Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ayrı bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, güçlü bir
CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eşzamanlı uygulaması abirateronun farmakokinetiği
üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır.
Abirateronun diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli
Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür.
Abirateron asetatın (artı prednizon) tek dozda alınan CYP2D6 substratı dekstrometorfan
üzerindeki etkisini belirlemek için yapılan bir çalışmada, dekstrometorfanın sistemik
maruziyetinin (EAA) yaklaşık 2,9 kat arttığı bildirilmiştir. Dekstrometorfanın aktif metaboliti
dekstrorfanın EAA24’ü ise yaklaşık %33 artmıştır.
ARVİLA®, özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar olmak üzere, CYP2D6 tarafından aktive
veya metabolize edilen ilaçlarla birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır. CYP2D6 tarafından
7
metabolize edilen dar terapötik indekse sahip ilaçların dozunun azaltılması değerlendirilmelidir.
CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak metoprolol, propranolol, desipramin,
venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein, oksikodon ve tramadol
gösterilebilir (kodein, oksikodon ve tramadolun aktif analjezik metabolitlerinin oluşabilmesi için
CYP2D6 gereklidir).
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir CYP2C8 ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, pioglitazon
1.000 mg’lık tek doz abirateron asetat ile birlikte verildiğinde, pioglitazonun EAA değeri % 46
artmış ve pioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV için EAA değerleri %10
azalmıştır. CYP2C8 substratı olan dar terapötik aralıklı ilaçlar ile birlikte ARVİLA® kullanılması
durumunda hastalar toksisite semptomları açısından izlenmelidir. CYP2C8 tarafından
metabolize edilen tıbbi ürün örnekleri arasında pioglitazon ve repaglinid bulunmaktadır (bkz.
Bölüm 4.4).
İn vitro ortamda, abirateronun majör metabolitleri olan abirateron sülfat ve N-oksit abirateron
sulfatın karaciğer alım taşıyıcısı OATP1B1’i inhibe ettiği ve sonuçta da OATP1B1 tarafından
elimine edilen ilaçların konsantrasyonlarını artırabileceği gösterilmiştir. Taşıyıcı bağlı etkileşimi
doğrulayacak klinik veri yoktur.
QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile kullanımı
Androjen azaltma tedavisi QT aralığını uzattığı için, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile
ARVİLA® verirken veya sınıf IA (örn. kinidin, disopiramid) gibi Torsade de pointes
indükleyebilecek ya da sınıf III (örn. amiadoron, sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi antiaritmik
ürünler, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunması
önerilir.
Spironolakton ile kullanım
Spironolakton androjen reseptörüne bağlanır ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini
artırabilir. ARVİLA® ile kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.1).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X
ARVİLA® kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. ARVİLA® gebe olan ya da gebe olma
olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar
Gebelikte abirateron asetat kullanımına ilişkin klinik bir veri mevcut değildir ve ARVİLA®
çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanım için uygun bir ilaç değildir.
Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Abirateron asetat ya da metabolitlerinin semende bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.
8
Hastanın gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda kondom kullanması gerekir.
Hastanın çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda etkili
bir doğum kontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir. Hayvanlarda yapılan
çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Gebelik dönemi
ARVİLA® kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir ve gebelik döneminde ya da gebelik
potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).
Laktasyon dönemi
ARVİLA® kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Abirateron asetat, erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilemiş olmakla birlikte bu etkiler
tamamen geri dönüşümlü olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ARVİLA®’nın araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir
düzeydedir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Birleştirilmiş Faz 3 çalışmalarının istenmeyen yan etkiler üzerindeki bir analizinde, abirateron
asetat ile hastaların %10’unda veya fazlasında gözlemlenen istenmeyen etkiler; periferik ödem,
hipokalemi, hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferaz düzeylerinde
yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselmedir.
Diğer önemli advers etkiler arasında kalp hastalıkları, hepatotoksisite, kırıklar ve alerjik alveolit
bulunur.
ARVİLA®, etki mekanizmasının farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve
sıvı retansiyonuna neden olabilir. Faz 3 çalışmalarında, abirateron asetat ile tedavi edilen
hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoid advers etkiler
daha yaygın olarak görülmüştür. Çalışmada hipokalemi abirateron asetat alanlarda %18 iken
plasebo alanlarda %8, hipertansiyon abirateron asetat alanlarda %22 iken plasebo alanlarda %16
ve sıvı retansiyonu (periferik ödem) abirateron asetat alanlarda %23 iken plasebo alanlarda %17
olarak bildirilmiştir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, Grade 3 ve 4 hipokalemi
(CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) %6 iken plasebo alanlarda %1; abirateron asetat ile
tedavi edilen hastalarda Grade 3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre)
%7 iken plasebo alanlarda %5; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grade 3 ve 4 sıvı
retansiyonu (periferal ödem) %1 iken plasebo alanlarda %1 olarak gözlemlenmiştir.
Mineralokortikoid reaksiyonlar tıbbi tedaviyle genellikle başarıyla yönetilebilmiştir.
Kortikosteroidlerin birlikte kullanılması bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltır
(bkz. Bölüm 4.4).
9
Advers reaksiyonların özeti
Luteinizan hormon salgılayıcı hormon (LHRH) analoğunun kullanılmakta olduğu ya da daha
önceden orşiektomi tedavisi uygulanmış ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardaki
çalışmalarda, abirateron asetat, düşük doz prednizon veya prednizolon (endikasyona bağlı olarak
günlük 5 veya 10 mg) ile kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanılmıştır.
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık
derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan
(≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor
(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu
Yaygın: Sepsis
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar
Endokrin hastalıkları
Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Hipokalemi
Yaygın: Hipertrigliseridemi
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Kalp yetmezliği*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taşikardi
Yaygın olmayan: Diğer aritmiler
Bilinmiyor: Miyokard enfarktüs, QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Seyrek: Alerjik alveolita
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Diyare
Yaygın: Dispepsi
Hepato-bilier hastalıklar
Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz
düzeylerinde yükselmeb
Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü
10
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın: Hematüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Periferik ödem
Yaralanma ve zehirlenme
Yaygın: Kırıklar**
* Kalp yetmezliği aynı zamanda konjestif kalp yetmezliği, sol ventriküler disfonksiyon ve
ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir.
**Kırıklar osteoporozu ve patolojik kırık dışındaki tüm kırıkları içerir. a Pazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler
b
Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde
yükselme, ALT düzeyinde yükselmeyi, AST düzeyinde yükselmeyi ve anormal karaciğer
fonksiyonunu içerir.
Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki Grade 3 advers ilaç reaksiyonları
(CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) görülmüştür: %5 hipokalemi; %2 idrar yolu
enfeksiyonu, %4 alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz
düzeyinde yükselme, %6 hipertansiyon, %2 kırık; %1 periferik ödem, kalp yetmezliği ve atrial
fibrilasyon. CTCAE (versiyon 4.0) Grade 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastaların
%1’inden azında meydana gelmiştir. Hastaların %1’inden azında Grade 4 idrar yolu enfeksiyonu,
alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde
yükselme, hipokalemi, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon ve kırıklar görülmüştür.
Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hipertansiyon ve hipokalemi daha yüksek bir
insidansta gözlemlenmiştir. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastaların %
36,7’sinde hipertansiyon rapor edilmişken, çalışma 301 ve 302’de sırasıyla %11,8 ve %20,2’i
idi. Hormona duyarlı popülasyonda hastaların % 20,4’ünde hipokalemi gözlemlenmişken
(çalışma 3011), çalışma 301 ve 302’de sırasıyla hastaların %19,2 ve %14,9’i idi
ECOG2 performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve ayrıca yaşlı hastalarda (≥75
yaş), yan etkilerin görülme sıklığı ve ciddiyeti daha yüksekti.
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması
Kardiyovasküler etkiler
Abirateron asetat ile yürütülen üç Faz 3 çalışmasında da, hipertansiyonu kontrol altına
alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son
6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York Kalp
Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği (Çalışma 301) ya da Sınıf II ila IV kalp
yetmezliği (Çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü %50’den
düşük olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya alınan diyabet, miyokard
enfarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olan tüm hastalara (hem aktif ilaç,
hem de plasebo alanlar) aynı zamanda öncelikle LHRH analogları kullanılarak androjen azaltma
tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında kardiyovasküler advers reaksiyonların sıklığı
abirateron asetat alanlarda ve plasebo alanlarda aşağıdaki gibi bulunmuştur: atriyal fibrilasyon
11
% 2,6 ve % 2,0; taşikardi, % 1,9 ve % 1,0; anjina pektoris % 1,7 ve % 0,8; kalp yetmezliği %
0,7 ve % 0,2 ve aritmi, % 0,7 ve % 0,5.
Hepatotoksisite
Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde
yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında, abirateron asetat
alan hastaların yaklaşık % 6’sında tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 ayda Grade 3
ve 4 karaciğer toksisitesi (örneğin, ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın
(NÜS) 5 katından fazla yükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 1,5
katından fazla yükselme) bildirilmiştir. Çalışma 3011’de abirateron asetat ile tedavi edilen
hastaların % 8,4’ünde Grade 3 ve 4 hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Abirateron asetat alan
hastalardan 10’unda hepatotoksisite sebebiyle tedavi sonlandırılmıştır; bunlardan ikisi Grade 2
hepatotoksisite, altı tanesi Grade 3 hepatotoksisite ve iki tanesi Grade 4 hepatotoksisitedir.
Çalışma 3011’de hepatotoksisite sebebiyle ölen hasta olmamıştır. Faz 3 klinik çalışmalarında,
başlangıç ALT veya AST düzeyleri yüksek olan hastalarda, başlangıç değerleri normal olanlara
göre karaciğer fonksiyon testlerinde artış olasılığı daha yüksek olmuştur.
ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme
olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazla yükselme
olduğunda abirateron asetat tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir. İki olguda karaciğer
fonksiyon testlerinde belirgin yükselmeler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Başlangıç değerleri
normal olan bu iki hastada ALT veya AST düzeyleri normal üst sınır değerlerin 15 ila 40 katı ve
bilirubin düzeyleri ise normal üst sınır değerlerin 2 ila 6 katı yükselmiştir. Abirateron asetat
tedavisinin kesilmesinden sonra, her iki hastada da karaciğer fonksiyon testleri normale dönmüş
ve hastalardan birinde bu defa yükselme olmaksızın abirateron asetat ile yeniden tedavi
uygulanabilmiştir. Çalışma 302’deki abirateron asetat ile tedavi edilen 35 (% 6,5) hastada, Grade
3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiştir. Aminotransferaz yükselmeleri 3 hasta
(son abirateron asetat dozundan yaklaşık 3 hafta sonra yeni çoklu karaciğer metastazı olan 2 ve
AST yükselmesi olan 1 hasta) hariç tüm hastalarda normale dönmüştür. Faz 3 klinik
çalışmalarında, ALT ve AST artışları veya karaciğer fonksiyonlarında anormallik nedeniyle
tedaviyi kesme oranları abirateron asetat alan hastalar için % 1,1, plasebo alan hastalar için ise
% 0,6 olarak bildirilmiştir; hepatotoksisite olaylarına bağlı hiçbir ölüm vakası bildirilmemiştir.
Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı
anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır. Çalışma
3011’de, başlangıç ALT ve AST değerleri NÜS’ün 2,5 katından fazla olan hastalar, bilirubin
değerleri normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla olan hastalar ve aktif veya
semptomatik viral hepatit veya kronik karaciğer hastaları; karaciğer fonksiyon bozukluğuna bağlı
assit veya kanama bozukluğu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışma 301’de, başlangıç
ALT ve AST düzeyleri karaciğer metastazının olmadığı durumlarda normal kabul edilen üst
sınırın ≥2,5 katı, metastaz olanlarda ise normal kabul edilen üst sınırın >5 katı olan hastalar
çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma 302’de, karaciğer metastazı olanlar ve başlangıç ALT ve
AST düzeyleri ≥ 2,5 x NÜS olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Klinik çalışmaya alınan
hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşme olduğunda ise, bu hastaların tedavileri
kesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyon testleri tedavinin başlangıcındaki düzeylerine döndükten
sonra yeniden tedavi almalarına izin verilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). ALT ve AST düzeyleri normal
kabul edilen üst sınırın 20 katından fazla yükselen hastalarda yeniden tedavi uygulanmamıştır.
Bu tür hastalarda tedaviye yeniden başlamanın güvenliliği bilinmemektedir. Abirateron asetat
tedavisi sırasında gelişen hepatotoksisitenin mekanizması bilinmemektedir.
12
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Abirateron asetat ile doz aşımına dair insan deneyimi sınırlıdır.
Spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda ARVİLA® uygulaması durdurularak aritmilerin,
hipokalemi ve sıvı retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmak üzere genel
destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları da değerlendirilmelidir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodüler ajanlar, Endokrin tedavisi, Diğer
hormon antagonistleri ve ilişkili ajanlar
ATC kodu: L02BX03
Etki mekanizması
Abirateron asetat (ARVİLA®) in vivo olarak bir androjen biyosentez inhibitörü olan abiraterona
dönüşür. Spesifik olarak abirateron 17α-hidroksilaz/C17,20-liyaz (CYP17) enzimini seçici
olarak inhibe eder. Bu enzim testiküler, adrenal ve prostatik tümör dokularında eksprese olur ve
androjenin biyosentezi için gereklidir. CYP17 enzimi, sırasıyla 17α-hidroksilasyon ve C17,20
bağının kırılmasıyla pregnenolon ve progesteronun testesteron prekürsörleri olan DHEA ve
androstenediona dönüşümünü katalize eder. CYP17 inhibisyonu aynı zamanda adrenaller
tarafından mineralokortikoid üretiminde artışa da yol açar (bkz. Bölüm 4.4).
Androjene duyarlı prostat karsinomu, androjen düzeylerini azaltan tedaviye yanıt verir. LHRH
analogları ya da orşiektomi gibi androjen azaltıcı tedaviler, testislerdeki androjen üretimini
azaltmalarına rağmen, adrenaller ya da tümör dokusundaki androjen üretimini etkilemezler.
LHRH analogları (ya da orşiektomi) ile birlikte abirateron asetat tedavisi uygulandığında serum
testesteron düzeyleri (ticari testlerle ölçüldüğünde) saptanabilir düzeylerin altına düşer.
Farmakodinamik etkiler
Abirateron asetat, serum testesteron ve diğer androjen seviyelerini, tek başına LHRH analogları
ya da orşiektomi ile elde edilen seviyelerin altına düşürür. Bu, androjen biyosentezi için gerekli
olan CYP17 enziminin selektif olarak inhibe edilmesinin bir sonucudur. Prostat spesifik antijen
(PSA) prostat kanserli hastalarda bir biyogösterge olarak kullanılır. Daha önce taksanlarla
yapılan kemoterapiden fayda görmeyen hastalarda gerçekleştirilen bir Faz 3 klinik çalışmada,
Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %38’inde başlangıç PSA değerlerine göre en az %50
azalma sağlanabilmişken, bu azalma oranı plasebo ile tedavi edilenlerin ancak %10’unda
sağlanabilmiştir.
13
Klinik etkililik ve güvenlilik
Abirateron asetatın etkililiği metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHDPK) ve metastatik
kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) olan hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollü
çok merkezli randomize üç Faz 3 çalışmayla (çalışma 3011, 302 ve 301) gösterilmiştir. Çalışma
3011’e, yüksek riskli prognostik faktörlere sahip yeni tanı almış (randomizasyondan önceki 3 ay
içerisinde) mHDPK’li hastalar dahil edilmiştir. Yüksek riskli prognoz aşağıdaki 3 risk
faktöründen en az 2’sine sahip olmak olarak tanımlanmıştır: (1) Gleason skorunun ≥8 olması;
(2) kemik taramasında 3 veya daha fazla lezyon olması; (3) ölçülebilir visseral (lenf nodu
hastalığı hariç) metastaz olması. Aktif tedavi kolunda, standart tedavi olan ADT’ye (LHRH
analogu veya orşiektomi) ilave olarak, abirateron asetat günde 1.000 mg dozunda, günde tek doz
5 mg düşük doz prednizon ile kombine olarak uygulandı. Kontrol kolundaki hastalara abirateron
asetat ve prednizon yerine ADT ve plasebo verildi. Çalışma 301’e daha önceden dosetaksel
kullanmış hastalar, çalışma 302’ye ise daha önce dosetaksel kullanmamış hastalar dahil
edilmiştir. Hastalar bir LHRH analogu kullanıyorlardı ya da daha önce orşiektomi olmuşlardı.
Aktif tedavi uygulanan kolda, abirateron asetat, günde iki defa 5 mg düşük doz prednizon ya da
prednizolonla kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanıldı. Kontrol grubundaysa
plaseboya ek olarak günde iki defa 5 mg düşük doz prednizon ya da prednizolon uygulandı.
Serum PSA konsantrasyonlarındaki değişiklikler bağımsız olarak her zaman klinik faydayı
göstermeyebilir. Bu nedenle, tüm çalışmalarda hastaların aşağıda verilen tedavi kesilme
kriterlerini karşılamalarına kadar tedaviye devam etmeleri önerilir.
Spironolakton androjen reseptörüne bağlandığından ve PSA seviyelerini artırabileceği için , tüm
çalışmalarda spironolakton kullanımına izin verilmemiştir.
Çalışma 3011 (yeni tanı almış yüksek riskli mHDPK hastaları)
Çalışma 3011’e (n=1.199) dahil edilen hastaların medyan yaşı 67 idi. Abirateron asetat ile tedavi
edilen hastaların 832’si (% 69,4) beyaz ırka mensup, 246’sı (% 20,5) Asyalı, 25’i (% 2,1) Siyahi
veya Afro Amerikan, 80’i (% 6,7) diğer, 13’ü (% 1,1) bilinmeyen/raporlanmamış ve 3’ü (% 0,3)
Amerikan yerlisi veya Alaska yerlisi idi. Hastaların % 97’si için ECOG performans durumu 0
veya 1 idi. Bilinen beyin metastazı, kontrol altına alınamayan hipertansiyonu, önemli kalp
hastalığı olan veya NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.
Metastatik hastalıktan kaynaklanan semptomların tedavisi için 3 aya kadar ADT veya 1 kür
palyatif radyasyon veya operasyon tedavisi alan hastalar haricinde daha önce farmakoterapi,
radyasyon terapisi veya metastatik prostat kanseri operasyonu geçirerek tedavi edilen hastalar
çalışmaya alınmamıştır. Ortak birincil etkililik sonlanım noktaları genel sağkalım (OS) ve
radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Kısa Ağrı Envanteri Kısa Form (BPI-SF) ile
ölçülen medyan başlangıç ağrı skoru hem tedavi kolunda, hem de plasebo gruplarında 2.0 idi.
Ortak birincil sonlanım noktaları ölçümlerine ilave olarak; iskeletle ilişkili olaya (SRE) kadar
geçen süre, prostat tedavisi için sonraki tedaviye kadar geçen süre, kemoterapi başlangıcına kadar
geçen süre, ağrı progresyonuna kadar geçen süre ve PSA progresyonuna kadar geçen süre
kullanılarak tedavi faydası da değerlendirildi. Tedavi hastalık progresyonuna, onamın geri
çekilmesine, kabul edilemez toksisite veya ölüme kadar devam etti.
Radyografik progresyonsuz sağkalım, randomizasyondan radyografik progresyon görülmesine
veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre olarak tanımlandı. Radyografik
progresyon, kemik taramasıyla progresyonu (modifiye PCWG2’ye göre) veya BT veya MRG ile
yumuşak doku lezyonlarındaki progresyonu (RECIST 1.1’e göre) kapsıyordu.
14
Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (bkz. Tablo 1 ve Şekil
1).
Tablo 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalım – Katmanlı Analiz; Intent-to-treat
Popülasyonu (çalışma PCR3011)
AA-P Plasebo
Randomize hastalar 597 602
Olay 239 (% 40,0) 354 (% 58,8)
Sansürlendi 358 (% 60,0) 248 (% 41,2)
Olaya Kadar Geçen Süre (ay)
Medyan (% 95 GA) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27)
Aralık (0,0+; 41.0+) (0,0+; 40,6+)
p değeria < 0,0001
Tehlike oranı (% 95 GA)b 0,466 (0,394;
0,550)
Not: += sansürlenmiş gözlem, NE=hesaplanmadı. rPFS olayını tanımlamada radyografik
progresyon ve ölüm dikkate alınmıştır. AA-P= abirateron asetat ve prednizon alan hastalar. a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göre
tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır.
b Tehlike oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Tehlike oranı <
1 AA- P lehine
OS bakımından Plasebo artı ADT (TO=0,66; % 95 GA: 0,56, 0,78; p<0,0001) ile
karşılaştırıldığında, ölüm riskinde % 34’lük bir azalma ile AA-P artı ADT lehine istatistiksel
olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir (bkz. Tablo 2 ve Şekil 2).
15
Tablo 2: PCR3011 çalışmasında Abirateron asetat veya Plasebo ile Tedavi edilen
Hastaların Genel Sağkalımı (Intent to treat Analiz)
Genel Sağkalım (ay) Abirateron asetat ve Prednizon
(N= 597)
Plasebo
(N=602)
Ölüm (%) 275 (% 46) 343 (%57)
Medyan sağkalım (aylar) 53,3 36,5
(% 95 GA) 48,2 NE 33,5; 40,0
Tehlike oranı (% 95 GA)
1 0,66 (0,56; 0,78)
NE=hesaplanmadı.
1 Tehlike oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır
Tehlike oranı < 1 Abirateron asetat ve prednizon lehine
Alt grup analizleri abirateron asetat ile tedaviyi sürekli olarak desteklemektedir. Önceden
belirlenmiş alt gruplarda AA-P’nin rPFS ve OS üzerindeki tedavi etkisi genel çalışma
popülasyonunda daha üstün ve tutarlı olurken, ECOG skoru 2 olan alt grupta lehde bir yarar
gözlenememiştir, ancak örneklem büyüklüğünün küçük olması (n=40) anlamlı bir sonuç
çıkarılmasını kısıtlamıştır.
Genel sağkalım ve rPFS’de gözlenen artışlara ilave olarak, prospektif olarak tanımlanan tüm
sekonder sonlanım noktaları için plasebo karşısında abirateron asetat lehine aşağıdaki faydalar
gösterilmiştir:
Çalışma 302 (daha önce kemoterapi almamış hastalar)
Bu çalışmaya asemptomatik veya hafif düzeyde semptomatik olan ve henüz kemoterapi
endikasyonu bulunmayan kemoterapi almamış hastalar dahil edilmiştir. Kısa Ağrı Envanteri –
Kısa Formunun (BPI-SF) “son 24 saat içindeki en kötü ağrı” maddesinin puanının 0-1 olması
asemptomatik, puanın 2-3 olması ise hafif semptomatik olarak değerlendirildi.
16
Çalışma 302’de (n = 1.088) yer alan hastaların medyan yaşı abirateron asetat ile birlikte
prednizon veya prednizolon alan hastalar için 71, plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon
alan hastalar için 70 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı
şöyleydi: 520 (% 95,4) beyaz ırk, 15 (% 2,8) siyah ırk, 4 (% 0,7) sarı ırk ve 6 (% 1,1) diğer ırklar.
Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu, her iki koldaki hastaların % 76’sı için
0 ve % 24’ü için 1 idi. Hastaların % 50’sinde yalnızca kemik metastazlarıa, % 31’inde kemik ve
yumuşak doku veya lenf nodu metastazları ve % 19’unda yalnızca yumuşak doku veya lenf nodu
metastazları meydana gelmiştir. Visseral metastazı olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortak
birincil etkinlik sonlanım noktaları genel sağkalım ve radyografik progresyonsuz sağkalım
(rPFS) idi. Ortak birincil etkinlik sonlanım noktaları ölçümlerine ilave olarak; kanser ağrısı için
opiat kullanımına kadar geçen süre, sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre, ECOG
performans durumunda ≥ 1 puanlık kötüleşmeye kadar geçen süre ve Prostat Kanseri Çalışma
Grubu 2 (PCWG2) kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre kullanılarak tedavi
faydası da değerlendirilmiştir. Bariz klinik progresyon durumunda çalışma tedavilerine son
verilmiştir. Araştırmacı kararıyla, doğrulanmış radyografik progresyon ile de tedavi
kesilebilecekti.
Radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) PCWG2 kriterlerinde (kemik lezyonları için)
tanımlanan seri görüntüleme çalışmalarına ve Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme
Kriterleri’ne (RECIST) göre (yumuşak doku lezyonları için) değerlendirildi. rPFS analizinde,
radyografik progresyon değerlendirmesi merkezi inceleme ile yapılmıştır.
Planlı rPFS analizi 401 olayı kapsamış, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 150’sinde(%
28) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların 251’inde (% 46) ya radyografik progresyon görülmüş
ya da hastalar ölmüştür. Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık
gözlenmiştir (bkz. Tablo 3 ve Şekil 3).
Tablo 3: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizon veya
prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olan hastalardaki
radyolografik progresyonsuz sağkalım
Abirateron asetat (N = 546) Plasebo
(N=542)
Radyografik Progresyonsuz
Sağkalım (rPFS)
Progresyon veya ölüm 150 (% 28) 251 (%46)
Medyan rPFS (ay) (%95 GA) Ulaşılmadı
(11,66; NE)
8,3
(8,12; 8,54)
p-değeri* < 0,0001
Tehlike oranı**
(%95 GA)
0,425 (0,347; 0,522)
NE = Hesaplanmadı
* p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden
hesaplanmıştır.
** Tehlike oranı < 1 Abirateron asetat lehine
17
Şekil 3: Kaplan Meier grafiğinde Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizon veya
prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi alan hastalardaki radyografik
progresyonsuz sağkalım
AA: Abirateron asetat
Ancak, Genel Sağkalıma (OS) ilişkin ikinci ara analiz tarihine kadar hasta verisi toplanmaya
devam edilmiştir. Araştırmacının rPFS üzerinde bir takip duyarlılık analizi olarak yaptığı
radyografik inceleme Tablo 4 ve Şekil 4’te sunulmuştur.
271’i (% 50) abirateron asetat grubundan, 336’sı (% 62) plasebo grubundan olmak üzere toplam
607 hasta radyografik progresyon göstermiş veya ölmüştür. Abirateron asetat ile tedavi,
plaseboya kıyasla radyografik progresyon riskini % 47’ye kadar azaltmıştır (TO = 0,530; % 95
GA: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medyan rPFS, abirateron asetat grubunda 16,5 ay, plasebo
grubunda ise 8,3 ay olmuştur.
Tablo 4: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizon veya
prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş
hastalardaki radyolografik progresyonsuz sağkalım (İkinci ara analizdeki OSAraştırıcı İncelemesi)
Abirateron asetat
(N = 546)
Plasebo
(N = 542)
Radyografik Progresyonsuz
Sağkalım (rPFS)
Progresyon veya ölüm 271 (% 50) 336 (% 62)
Medyan rPFS (ay) (%95 GA) 16,5
(13,80; 16,79) (
8,3
(8,05; 9,43)
p-değeri* < 0,0001
Tehlike oranı** (%95 GA) 0,530 (0,451; 0,623)
18
* p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden
hesaplanmıştır.
** Tehlike oranı < 1 Abirateron asetat lehine
Şekil 4: Kaplan Meier grafiğinde Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizon
veya prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki
radyografik progresyonsuz sağkalım (İkinci ara analizinde OS- Araştırıcı İncelemesi)
AA=Abirateron asetat
333 ölüm gözlendikten sonra, OS için planlı bir ara analiz (IA) yapıldı. Gözlenen klinik faydanın
büyüklüğü dikkate alınarak çalışmanın körlüğü kaldırıldı ve plasebo grubundaki hastalara
abirateron asetat ile tedavi olmaları teklif edildi. Abirateron asetat ölüm riskini %25 azaltarak
plaseboya kıyasla daha uzun bir genel sağkalım sağladı (TO = 0,752; %95 GA: [0,606; 0,934], p
= 0,0097), ancak OS yeterli düzeye erişmemişti ve ara analiz sonuçları istatistiksel anlamlılık
için önceden belirlenmiş sonlandırma sınırını karşılamıyordu (bkz. Tablo 3). Bu ara analiz
sonrasında, sağkalım takibine devam edildi.
OS için planlanan nihai analiz 741 ölüm gözlendikten sonra yapıldı (medyan takip süresi 49 ay).
Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların % 65’inin (354/546), plasebo ile tedavi edilen
hastaların ise % 71’inin (387/542) öldüğü saptandı. Ölüm riskinde % 19,4’lük bir azalma ile, OS
bakımından abirateron asetat ile tedavi edilen grup lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fayda
(TO = 0,806; %95 GA: [0,697; 0,931], p = 0,0033) ve 4,4 aylık medyan OS artışı sağlanmıştır
(abirateron asetat 34,7 ay, plasebo 30,3 ay) (bkz. Tablo 5 ve Şekil 5). Bu iyileşme, plasebo
kolundaki hastaların % 44’ü müteakip tedavi olarak abirateron asetat almış olmalarına rağmen
gösterilmiştir.
19
Tablo 5: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizon veya
prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş
hastalardaki genel sağkalım
Abirateron asetat
(N = 546)
Plasebo (N = 542)
Ara sağkalım analizi
Ölüm vakaları (%) 147 (% 27) 186 (% 34)
Ortalama sağkalım (ay)
(%95 GA)
Ulaşılmadı
(NE; NE)
27,2
(25,95; NE)
p-değeri* 0,0097
Tehlike oranı** (%95 GA) 0,752 (0,606; 0,934)
Nihai sağkalım analizi
Ölüm Vakaları 354 (% 65) 387 (% 71)
Medyan genel sağkalım (ay,
%95 GA)]
34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
p-değeri* 0,0033
Tehlike oranı** (%95 GA) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = Hesaplanmadı
* p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden
hesaplanmıştır.
** Tehlike oranı < 1 Abirateron asetat lehine
Şekil 5: Kaplan Meier grafiğinde Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizon
veya prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel
sağkalım –nihai analiz
AA=Abirateron asetat
20
Genel sağkalım ve rPFS’de gözlenen artışlara ilave olarak, tüm sekonder sonlanım noktaları için
plasebo karşısında abirateron asetat lehine aşağıdaki faydalar gösterilmiştir:
PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre: PSA progresyonuna kadar geçen
medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 11,1 ay, plasebo alan hastalar için ise 5,6 ay
olmuştur (TO = 0,488; %95 GA: [0,420; 0,568], p < 0,0001). PSA progresyonuna kadar geçen
süre abirateron asetat tedavisi ile yaklaşık iki katına çıkmıştır (TO = 0,488). PSA yanıtı
belgelenmiş olan hastaların oranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla daha fazla
olmuştur (% 24 karşısında % 62, p=0,0001). Yumuşak doku hastalığı ölçülebilir olan hastalarda,
abirateron asetat ile anlamlı düzeyde artmış tam ve kısmi yanıt oranları görülmüştür.
Kanser ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen süre: Nihai analiz sırasında, prostat kanseri
ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 33,4
ay, plasebo alan hastalar için 23,4 ay olmuştur; (TO = 0,721; %95 GA: [0,614; 0,846], p <
0,0001).
Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre: Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar
geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 25,2 ay, plasebo alan hastalar için 16,8 ay
olmuştur (TO = 0,580; %95 GA: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
ECOG performans skorunda ≥ 1 puan gerilemeye kadar geçen süre: ECOG performans skorunda
≥ 1 puan gerilemeye kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 12,3 ay, plasebo
alan hastalar için 10,9 ay olmuştur (TO = 0,821; %95 GA: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
Aşağıdaki çalışma sonlanım noktaları abirateron asetat tedavisi lehine istatistiksel olarak anlamlı
bir üstünlük göstermiştir:
Objektif yanıt: Objektif yanıt, RECIST kriterlerine göre ölçülebilir hastalığa sahip olup tam veya
kısmi yanıt elde eden hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (hedef lezyon olarak
değerlendirilebilmesi için başlangıçtaki lenf nodu büyüklüğünün ≥ 2 cm olması gereklidir).
Başlangıçta ölçülebilir hastalığı olup objektif yanıt elde eden hastaların oranı abirateron asetat
grubunda % 36, plasebo grubunda ise % 16 olmuştur (p < 0,0001).
Ağrı: Abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, ortalama ağrı şiddeti
progresyonunu anlamlı şekilde % 18’e kadar azaltmıştır (p = 0,0490). Progresyona kadar geçen
medyan süre abirateron asetat grubunda 26,7 ay, plasebo grubunda ise 18,4 ay olmuştur.
FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeye kadar geçen süre: Abirateron asetat tedavisi,
plasebo ile karşılaştırıldığında, FACT-P (Toplam Skor) anketindeki kötüleşme riskini anlamlı
şekilde % 22’ye kadar azaltmıştır (p =0,0028). FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeye
kadar geçen süre abirateron asetat grubunda 12,7 ay, plasebo grubunda ise 8,3 ay olmuştur.
Çalışma 301 (daha önce kemoterapi almış olan hastalar)
Çalışma 301’e daha önceden dosetaksel kullanmış olan hastalar dahil edilmiştir. Bu
kemoterapiden kaynaklanan toksisite tedavinin kesilmesine neden olmuş olabileceği için,
hastaların dosetaksel tedavisi sırasında hastalık ilerlemesi göstermiş olması gerekmemiştir.
Hastalar, protokole tanımlanan radyografik ilerleme ve semptomatik ya da klinik ilerleme ile
birlikte PSA ilerlemesi oluncaya kadar (hastanın başlangıç/en düşük düzeyine göre doğrulanmış
% 25 artış) çalışma tedavilerine devam etmiştir. Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol
21
tedavisi gören hastalar bu çalışmaya alınmamıştır. Birincil etkililik sonlanım noktası genel
sağkalım olmuştur.
Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 69 idi (yaş aralığı 39 – 95 yaş). Abirateron asetat ile
tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 737’si (% 93,2) beyaz ırktan, 28’i (%
3,5) siyah ırktan, 11’i (% 1,4) sarı ırktan ve geri kalan 14’ü (% 1,8) ise diğer ırklardandı.
Çalışmaya alınan hastaların %11’inin ECOG performans skoru 2 idi; %70’i için PSA ilerlemesi
olsun ya da olmasın, hastalık ilerlemesine dair radyografik kanıtlar mevcuttu; % 70’i daha önce
bir sitotoksik kemoterapi, % 30’u ise iki sitotoksik kemoterapi almıştı. Abirateron asetat ile
tedavi edilen hastaların % 11’inde karaciğer metastazı vardı.
552 ölüm gözlendikten sonra yapılan planlı bir analizde, abirateron asetat ile tedavi edilen
hastaların %42’sinin (797 hastanın 333’ü), plasebo ile tedavi edilen hastaların ise % 55’inin (398
hastanın 219’u) öldüğü saptandı. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların medyan genel
sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artış görüldü (bkz. Tablo 6).
Tablo 6: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon ve LHRH
analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım
Abirateron asetat
(N=797)
Plasebo
N=398)
Birincil Sağkalım Analizi
Ölümler (%) 333 (% 42) 219 (% 55)
Medyan genel sağkalım (ay)
(%95 GA)
14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
p-değeria
< 0,0001
Tehlike oranı (%95 GA)
b
0,646 (0,543; 0,768)
Güncel Sağkalım Analizi
Ölümler (%) 501 (% 63) 274 (% 69)
Medyan genel sağkalım (ay)
(%95 GA)
15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Tehlike oranı (%95 GA)b
0,740 (0,638; 0,859)
a
p değeri, ECOG performans durumu skoruna (0-1 veya 2), ağrı skoruna (yok veya var), daha
önceden alınmış kemoterapi rejimlerinin sayısına (1 veya 2) ve hastalık ilerlemesinin tipine
(yalnızca PSA veya radyografik) göre tabakalaştırılmış bir logaritmik-sıralama testinden elde
edilmiştir.
b
Tehlike oranı tabakalandırılmış orantısal bir risk modeline göre hesaplanmıştır. Tehlike oranı
< 1 Abirateron asetat lehine
Tedavinin başlangıçtaki ilk birkaç ayından sonra her değerlendirme noktasında, plasebo ile
tedavi edilip hayatta kalan hastaların oranıyla karşılaştırıldığında, abirateron asetat ile tedavi
edilen hastaların daha yüksek sağkalım oranına sahip olduğu belirlenmiştir (bkz. Şekil 6).
22
Şekil 6: Kaplan Meier grafiğinde abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizon veya
prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel
sağkalım
AA=Abirateron asetat
Altgrup sağkalım analizleri abirateron asetat tedavisi için tutarlı bir sağkalım faydası gösterdi
(bkz. Şekil 7).
Şekil 7: Alt gruplara göre genel sağkalım: Tehlike oranı ve % 95’lik güven aralığı
AA=Abirateron asetat; BPI=Kısa ağrı envanteri; GA=Güven aralığı; ECOG=Doğu kooperatif onkoloji grubu (eastern
cooperative oncology group) performans skoru; TO=Tehlike oranı; NE=Hesaplanmadı
Sağkalım %
23
Genel sağkalımda gözlenen artışa ek olarak, tüm ikincil sonlanım noktaları abirateron asetat
lehine idi ve aşağıda gösterildiği şekilde bu farklılıklar birden fazla test için ayarlandığında
istatistiksel olarak anlamlı idi:
Abirateron asetat alan hastalarda, plasebo alanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeylerde
daha yüksek PSA yanıt oranı (başlangıç değerinden ≥% 50 olarak tanımlanmış) elde edildi,
abirateron asetat ile % 38 iken, plaseboyla % 10, p < 0,0001.
Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, PSA ilerlemesine kadar olan medyan süre 10,2 ay
iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 6,6 ay idi (TO=0,580; % 95 GA: [0,462; 0,728],
p < 0,0001).
Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda medyan radyografik progresyonsuz sağkalım 5,6 ay
iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 3,6 ay idi (TO=0,673; % 95 GA: [0,585; 0,776],
p < 0,0001).
Ağrı
Ağrısında hafifleme olan hastaların oranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla
istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (% 44’e karşı % 27, p=0,0002). Bir hastada
dört hafta arayla yapılan iki ardışık değerlendirmede 24 saatlik bir sürede analjezik kullanım
skorunda herhangi bir artış olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğu skorunda başlangıca göre
en az % 30 azalma sağlanması ağrının hafiflemesi yanıtı olarak tanımlandı. Ağrı palyasyonu için
yalnızca başlangıç ağrı puanı ≥ 4 olan hastalar değerlendirildi ve en az bir başlangıç-sonrası ağrı
skoru analiz edildi (N=512).
Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilenlere oranla daha düşük
oranda ağrı artışı görüldü: 6. ayda abirateron asetat tedavisi alanların % 22’sine karşılık plasebo
alanların % 28’i, 12. ayda abirateron asetat tedavisi alanların % 30’una karşılık plasebo alanların
% 38’i ve 18. ayda abirateron asetat tedavisi alanların % 35’ine karşılık plasebo alanların %
46’sında ağrıda artış vardı. Ağrı artışı boyunca, iki ardışık değerlendirmede son 24 saatlik bir
sürede analjezik kullanım skorunda herhangi bir azalma olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı
yoğunluğu skorunda başlangıca göre en az % 30 veya daha fazla bir artış yada iki ardışık
değerlendirmede analjezik kullanım skorunda % 30 veya daha fazla bir artış olarak tanımlandı.
25. persentilde ağrı ilerlemesine kadar geçen süre abirateron asetat grubunda 7,4 ay iken, plasebo
grubunda 4,7 ay idi.
İskelet sistemiyle ilişkili olaylar
6. ayda, 12. ayda ve 18. ayda abirateron asetat grubunda iskelet sistemiyle ilişkili olay görülen
hasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında daha düşüktü (sırasıyla 6. ayda % 18’e karşı % 28, 12.
ayda % 30’a karşı % 40 ve 18. ayda % 35’e karşı % 40). 25. persentilde iskelet sistemiyle ilişkili
ilk olayın görülme süresi abirateron asetat grubunda 9,9 ay ile, 4,9 ay olan kontrol grubundan iki
kat daha uzundu. Patolojik kırık, spinal kord basısı, kemiğe palyatif radyoterapi veya kemiğe
yönelik cerrahi girişim iskelet sistemiyle ilişkili olay olarak tanımlandı.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediği için ARVİLA®’nın pediyatrik hastalarda
kullanımı bulunmamaktadır. Abirateron asetata ait pediatrik popülasyonda klinik etkililik ve
güvenlilik verisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2).
24
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Abirateron asetat uygulamasından sonra, abirateron farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde,
ilerlemiş metastatik prostat kanserli hastalarda ve kanser hastası olmayan karaciğer veya böbrek
yetmezliği olan gönüllülerde çalışılmıştır. Abirateron asetat in vivo olarak hızla bir androjen
biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür (bkz. Bölüm 5.1).
Emilim:
Abirateron asetat açlık durumunda oral yoldan uygulandıktan sonra, en yüksek abirateron
konsantrasyonlarına yaklaşık 2 saatte ulaşılır.
Abirateron asetatın yemekle birlikte alınması, yemeğin yağ içeriğine bağlı olarak, aç karına
alınmasına oranla 10 kata kadar (EAA açısından) ve 17 kata kadar (Cmaks açısından) daha fazla
ortalama sistemik abirateron maruziyetine yol açar. Yemeklerin içerik ve bileşimindeki normal
farklılıklar göz önüne alındığında, ARVİLA®’nın yemeklerle birlikte alınması oldukça değişken
maruziyetler ile sonuçlanma potansiyeline sahiptir. Bu nedenle, ARVİLA® yemekle birlikte
alınmamalıdır. ARVİLA® tabletler aç karnına günde bir kez tek doz olarak alınmalıdır.
ARVİLA®, yemekten en az iki saat sonra alınmalıdır ve ARVİLA® alındıktan sonra en az bir saat
yemek yenmemelidir. Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Dağılım:
İnsan plazmasında 14C-abirateronun proteine bağlanma oranı % 99,8’dir. Görünür dağılım
hacmi yaklaşık 5.630 litre olup, abirateronun periferik dokulara yoğun bir şekilde dağıldığını
gösterir.
Biyotransformasyon:
14C-abirateron asetat kapsül şeklinde oral yoldan alındıktan sonra, abirateron asetat abiraterona
hidrolize olur ve daha sonra birincil olarak karaciğerde olmak üzere sülfasyon, hidroksilasyon ve
oksidasyona uğrar. Dolaşımdaki radyoaktivitenin büyük çoğunluğu (yaklaşık % 92) abirateronun
metabolitleri halinde bulunur. Belirlenebilen 15 metabolitten iki temel metabolit, her biri toplam
radyoaktivitenin yaklaşık % 43’ünü temsil eden abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sülfattır.
Eliminasyon:
Sağlıklı gönüllülerden elde edilen verilere göre, plazmadaki abirateronun yarılanma süresi
yaklaşık 15 saattir. 1.000 mg 14C-abirateron asetatın oral yoldan alınmasından sonra radyoaktif
dozun yaklaşık % 88’i feçeste ve yaklaşık % 5’i idrarda belirlenmiştir. Feçeste bulunan ana
bileşikler değişmemiş abirateron asetat ve abiraterondur (sırasıyla uygulanan dozun yaklaşık
%55 ve % 22’si).
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Abirateron asetatın farmakokinetiği hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar
(sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) ile sağlıklı kontrollerde çalışılmıştır. 1.000 mg’lık tek bir oral
doz sonrası abiraterona sistemik maruziyet hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan
hastalarda sırasıyla % 11 ve % 260 oranında artmaktadır. Abirateronun ortalama yarılanma süresi
hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 18 saate ve orta şiddette karaciğer yetmezliği
25
olan hastalarda ortalama 19 saate uzamaktadır.
Bir başka çalışmada, abirateronun farmakokinetiği daha önceden ciddi karaciğer yetmezliği
(Child-Pugh Sınıf C) olan (n=8) ve normal hepatik fonksiyonu olan 8 sağlıklı birey üzerinde
incelenmiştir. Abirateronun sistemik etkisi (EAA) yaklaşık % 600 oranında artış göstermiş ve
serbest ilacın etkisi şiddetli karaciğer bozukluğu olanlarda normal karaciğer fonksiyonu olanlara
göre % 80 oranında artmıştır.
Daha önceden hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
ARVİLA® kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer
yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). ARVİLA®
ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).
ARVİLA® tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda, tedavinin durdurulması ve doz
ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Stabil bir hemodiyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek
fonksiyonları normal olan eşlenmiş kontrol hastalarında abirateron asetatın farmakokinetiği
karşılaştırılmıştır. Diyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 1.000
mg’lık tek bir oral doz sonrası abirateron asetata sistemik maruziyette artış olmamıştır. Ağır
böbrek yetmezliği dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda ARVİLA® uygulanması sırasında
dozu azaltmaya gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2). Ancak prostat kanseri ve ağır böbrek yetmezliği
olan hastalarla ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda dikkatli olunması
tavsiye edilir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Tüm hayvan toksisite çalışmalarında, dolaşımdaki testesteron düzeyleri anlamlı derecelerde
azalmıştır. Buna bağlı olarak üreme organlarıyla adrenal, hipofiz ve meme bezlerinin
ağırlıklarında azalma ile morfolojik ve/veya histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir. Tüm
değişiklikler tamamen ya da kısmen geri döndürülebilir nitelikteydi. Üreme organları ve
androjene duyarlı organlardaki değişiklikler abirateronun farmakolojisiyle uyumludur. Tedaviyle
ilişkili tüm hormonal değişiklikler eski haline dönmüştür veya 4 haftalık bir toparlanma dönemi
sonunda düzeldiği gösterilmiştir.
Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, abirateron asetat fertiliteyi azaltmış,
fakat abirateron asetat kesildikten sonra 4 ila 16 haftada fertilite tamameneski haline dönmüştür.
Sıçanlarda yapılan bir gelişim toksisitesi çalışmasında, abirateron asetat azalmış fetüs ağırlığında
azalma ve sağkalım da dahil olmak üzere gebeliği etkilemiştir. Abirateron asetat teratojenik
olmasa da, dış genital organlarda etkiler görülmüştür.
Sıçanlarda yürütülen bu fertilite ve gelişim toksisitesi çalışmalarında, tüm etkiler abirateronun
farmakolojik aktivitesine bağlı olmuştur.
Tüm hayvan toksikoloji çalışmalarında görülen üreme organlarındaki değişiklikler dışında,
klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik
potansiyel çalışmalarından elde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi
göstermemiştir. Transjenik farelerde (Tg.rasH2) yapılan 6 aylık bir çalışmada abirateron asetat
26
karsinojenik bulunmamıştır. Sıçanlarda yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışmasında,
abirateron asetat testislerde interstisyel hücre neoplazmalarının insidansını arttırmıştır. Bu bulgu
abirateronun farmakolojik etkisine bağlı ve sıçanlara özgü olarak değerlendirilmiştir. Abirateron
asetat dişi sıçanlarda karsinojenik değildir.
Çevresel Risk Değerlendirmesi
Abirateron etkin maddesi, sucul ortam (özellikle balıklar) için çevresel bir risk oluşturur.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
Mikrokristalize selüloz
Kroskarmelloz sodyum
Povidon
Sodyum laurilsülfat
Magnezyum stearat
Kolloidal susuz silika
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25 °C’ nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
ARVİLA®, polipropilen kapaklı, çocuk emniyetli, beyaz ve yuvarlak yüksek yoğunluklu
polietilen şişelerde sunulmaktadır. Her bir şişe 120 tablet içerir.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Etki mekanizmasına dayanarak, bu tıbbi ürün gelişmekte olan fetüse zarar verebilir, bu nedenle
gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlar ARVİLA® ile korunmasız temas etmemeli;
örneğin eldiven kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.
Bu tıbbi ürün akuatik ortam için bir risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3).
27
7. RUHSAT SAHİBİ
EİP Eczacıbaşı İlaç Pazarlama A.Ş.
Büyükdere Caddesi Ali Kaya Sokak No:5 Levent 34394 İstanbul, Türkiye
Tel : 0 212 350 80 00
Faks : 0 212 350 84 64
8. RUHSAT NUMARASI
2018/649
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 28.11.2018
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ